老年人糖尿病腎病

(一)發(fā)病原因
現(xiàn)已明確，糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展是多種因素縮合作用所致。糖代謝紊亂，腎血流動(dòng)力學(xué)異常，多種活性細(xì)胞因子以及遺傳因素等在本病的發(fā)生中均有重要作用。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
(1)遺傳：長(zhǎng)期以來(lái)，人們?cè)谧⒁獾窖情L(zhǎng)期失控易并發(fā)腎臟病變等各種慢性并發(fā)癥的同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)以下一些事實(shí)，提示可能存在著遺傳因素的影響。
盡管40%～50%的IDDM患者最終可發(fā)生明顯的臨床腎病，但仍有半數(shù)以上的患者不管血糖控制如何終身不發(fā)生腎病，這種異質(zhì)性不能用代謝調(diào)節(jié)的差異來(lái)解釋。IDDM新病例年發(fā)病率在病程20年左右達(dá)到最高峰，而病程30年后呈急劇下降態(tài)勢(shì)。
DN的發(fā)生和發(fā)展與病程及代謝控制程度缺乏一致性。部分糖尿病病人盡管長(zhǎng)期血糖失控從不會(huì)發(fā)生腎病，而約5%的糖尿病病人在發(fā)病短期盡管血糖控制良好，卻發(fā)生嚴(yán)重的DN。
①ACE基因遺傳多態(tài)與DN：已經(jīng)明確血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因第16內(nèi)含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多態(tài)與冠心病發(fā)病有關(guān)，基因型DD是冠心病心肌梗死的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。近年少數(shù)研究開(kāi)始注意ACE基因I/D多態(tài)與DN等微血管病變的關(guān)系。已經(jīng)證實(shí)ACE基因I/D多態(tài)變化可通過(guò)影響血管緊張素Ⅱ和血管舒張肽緩激肽而影響系統(tǒng)性和腎內(nèi)的血管舒縮及血流動(dòng)力學(xué)改變，這可能增加腎灌注壓及GFR，從而促使腎病的發(fā)生。
②紅細(xì)胞膜Na+/Li+逆轉(zhuǎn)運(yùn)(SLC)活性：紅細(xì)胞膜上SLC活性增高是原發(fā)性高血壓遺傳易感性的標(biāo)志。不少研究報(bào)道，DN患者紅細(xì)胞膜上SLC活性明顯高于不伴腎病的糖尿病患者。Carr等報(bào)道IDDM患者于出現(xiàn)腎病以前即發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜SLC活性增高，還發(fā)現(xiàn)SLC活性增高者的腎小球?yàn)V過(guò)率明顯升高，而腎病早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率增高。故紅細(xì)胞SLC是早期檢測(cè)NIDDM患者并發(fā)腎病的一個(gè)有用指標(biāo)。
③N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT2)基因：硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系腎小球毛細(xì)血管基底膜、系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在維護(hù)其結(jié)構(gòu)完整性上起重要作用。NAT2是HS-PG硫酸化的關(guān)鍵酶。NAT2有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，有的對(duì)高血糖的反應(yīng)敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現(xiàn)蛋白尿。另一些NAT2基因表達(dá)的NAT2不易受高血糖等因素的影響，因而不易出現(xiàn)蛋白尿。有報(bào)道NAT2基因的點(diǎn)突變可引起乙?；^(guò)程變慢，與IDDM患者的微量白蛋白尿有關(guān)聯(lián)。
④醛糖還原酶基因：高血糖導(dǎo)致多元醇活性通路上的第1個(gè)關(guān)鍵酶為醛糖還原酶(AR)。在相同高血糖條件下，伴高AR活性的糖尿病患者對(duì)包括DN在內(nèi)的慢性并發(fā)癥易感。Hamado等報(bào)道糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)AR活性變異很大。短期內(nèi)發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)AR活性明顯高于病程>25年卻不伴明顯糖尿病并發(fā)癥的患者。AR基因表達(dá)水平可部分地影響多元醇產(chǎn)物的生成速率。故推測(cè)因AR基因異常而造成AR活性差異可能與DN等微血管病變的發(fā)生有一定聯(lián)系。
⑤其他遺傳因素：除以上一些遺傳因素或基因以外，學(xué)者們尚對(duì)其他一些遺傳因素進(jìn)行了探索。Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR、-DQ基因和胰島素基因，并未發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿與HLAⅡ類(lèi)抗原基因區(qū)有任何關(guān)聯(lián)，亦未見(jiàn)到與胰島素基因多態(tài)有關(guān)。個(gè)別研究報(bào)道了膠原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多態(tài)與NIDDM伴發(fā)腎病菌和視網(wǎng)膜并發(fā)癥有一定關(guān)聯(lián)。Mimura在NIDDM中研究紅細(xì)胞Na+/K+-ATPase活力與DN的關(guān)系，
發(fā)現(xiàn)伴微量白蛋白尿組的紅細(xì)胞Na+/K+-ATPase顯著低于未合并微量白蛋白尿組。近年有人在5例糖尿病伴有肌萎縮、腎病或慢性腎衰患者中發(fā)現(xiàn)有線粒體基因5778bp的缺失，并認(rèn)為這可能是因機(jī)體有關(guān)組織氧化磷酸化障礙所造成。
DN的遺傳機(jī)制并未最后闡明，學(xué)者們從各個(gè)角度以及從腎臟病變病理生理過(guò)程的各個(gè)可能環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了一些遺傳因素，因?yàn)樘悄虿【推浣^大多數(shù)而言是多基因、多因子疾病，故其腎臟病變的遺傳問(wèn)題亦可能是多基因、多因素綜合影響的結(jié)果。尋找出主要的影響基因、發(fā)現(xiàn)遺傳易感性并加以早期干預(yù)才能進(jìn)一步改善糖尿病的預(yù)后。
(2)生化代謝紊亂：
①多元醇途徑：近20年來(lái)大量的研究證明糖代謝的多元醇途徑激活是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制之一。醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶組成多元醇的代謝途徑，在此通路中，AR以NADPH作為輔酶，將葡萄糖還原為糖醇-山梨醇，再經(jīng)山梨醇脫氫酶作用將其氧化。
AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR廣泛存在于多種組織和細(xì)胞(如肝臟、視網(wǎng)膜、晶體及腎上腺等)，腎臟多種組織細(xì)胞如腎小球基膜、系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞及足細(xì)胞等亦擁有豐富的AR。體內(nèi)通過(guò)NADPH/NADP+比例和周?chē)咸烟菨舛日{(diào)節(jié)，控制AR活性而影響山梨醇和果糖的產(chǎn)生速度。AR催化反應(yīng)時(shí)需要NADPH提供氫，NADP+對(duì)AR活性有抑制作用，高血糖時(shí)，NADPH增高>NADP+，AR活性增加。正常情況下，血糖正常時(shí)，AR與己糖激酶競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖的代謝，因己糖激酶對(duì)葡萄糖的親和力(Km=0.1mmol/L)遠(yuǎn)高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要經(jīng)糖酵解通路代謝。糖尿病高血糖時(shí)，己糖激酶趨于飽和，AR活性升高致山梨醇生成增多。糖尿病易損害組織(如晶體、神經(jīng)、視網(wǎng)膜和腎臟等)的一個(gè)共同特點(diǎn)就是其細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平不受胰島素調(diào)控，在高血糖時(shí)，這些組織細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度與血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代謝通路活化。
多元醇通路活化通過(guò)多種機(jī)制加速糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生：①組織細(xì)胞內(nèi)山梨醇濃度增加，山梨醇是一極性很強(qiáng)的化合物，不能自由進(jìn)出細(xì)胞，于是造成它在細(xì)胞內(nèi)堆積，一方面造成細(xì)胞滲透性水腫，另一方面破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，肌醇攝取減少，丟失增加，從而影響磷脂酰肌醇的代謝，肌醇二磷酸轉(zhuǎn)變成三磷酸肌醇不足，致Na+/K+-ATPase活性下降，進(jìn)一步加重細(xì)胞代謝和功能的損害，產(chǎn)生病變。②山梨醇途徑活化，NADPH消耗增加，體內(nèi)還原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氫，AR與谷胱甘肽還原酶競(jìng)爭(zhēng)利用NADPH，一旦NADPH不能滿(mǎn)足需要，還原型谷胱甘肽生成減少，細(xì)胞內(nèi)氧化還原失平衡，機(jī)體抗氧化能力降低，自由基清除減少，損害組織和細(xì)胞功能;③細(xì)胞內(nèi)增多的山梨醇在山梨醇脫氫酶作用下進(jìn)一步還原為果糖，組織蛋白果糖化增加危害其功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道糖尿病動(dòng)物腎組織ARmRNA表達(dá)增加，山梨醇含量明顯高于對(duì)照組，肌醇減少和Na+/K+-ATPase活性下降，而AR抑制藥可預(yù)防和糾正上述變化。有作者應(yīng)用AR抑制藥——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明顯降低尿蛋白排泄，防止或減輕GBM增厚。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多元醇通路活化在DN的發(fā)生發(fā)展中起著相當(dāng)重要的作用，早期應(yīng)用AR抑制藥對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥有一定的防治作用，一旦并發(fā)癥已經(jīng)發(fā)生，組織細(xì)胞常已發(fā)生不可逆損害，則效果不佳。國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道一些中藥，如槲皮素及水飛薊賓等亦可抑制AR。
②蛋白質(zhì)非酶糖化：葡萄糖分子和蛋白質(zhì)的非酶促糖化反應(yīng)已被人們普遍認(rèn)識(shí)，它在糖尿病多種慢性并發(fā)癥的病因?qū)W方面起相當(dāng)重要的作用。蛋白質(zhì)非酶促糖化系糖類(lèi)(主要為葡萄糖，其他尚有果糖、半乳糖及丙糖等)、醛基與各種蛋白質(zhì)N端游離氨基酸或賴(lài)氨酸殘基的ε-氨基團(tuán)間的親核添加聚合過(guò)程，亦稱(chēng)添加反應(yīng)或Maillard反應(yīng)。葡萄糖分子先與蛋白質(zhì)氨基酸形成不穩(wěn)定的糖化產(chǎn)物(Schiff反應(yīng))，其形成速率(K1)=離解速率(K-1)，幾小時(shí)就可達(dá)到平衡。在早期，蛋白質(zhì)非酶促糖化量隨血糖升高及蛋白質(zhì)和葡萄糖接觸時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，血糖恢復(fù)正常時(shí)可逆轉(zhuǎn)，但在持續(xù)高血糖情況下，早期糖化產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過(guò)緩慢的化學(xué)結(jié)構(gòu)重排(一般數(shù)周)，形成一種比較穩(wěn)定的糖-蛋白質(zhì)產(chǎn)物，即Amadori產(chǎn)物(酮胺化合物)，Amadori產(chǎn)物也是可逆平衡的，一般經(jīng)過(guò)4周達(dá)平衡。所形成的Amadori產(chǎn)物大部分再經(jīng)過(guò)脫水和分子重排，形成復(fù)雜和生理轉(zhuǎn)損率低的大分子糖化終末產(chǎn)物(advanced glycation and products AGEs)而堆積在半衰期長(zhǎng)的蛋白質(zhì)(如膠原蛋白、晶體蛋白及彈性蛋白等)及血管壁上，并隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而累積，此時(shí)即使有效地糾正高血糖，被糖化的蛋白質(zhì)亦不能恢復(fù)正常。
蛋白質(zhì)非酶促糖化導(dǎo)致蛋白質(zhì)理化性質(zhì)、功能及結(jié)構(gòu)改變，通過(guò)多種途徑促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生。①蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)功能改變：如血紅蛋白糖化后，致其與2，3-二磷酸甘油結(jié)合力下降、氧離曲線左移、組織缺氧、微血管擴(kuò)張;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝狀態(tài)，AR糖化后，其活性增加，參與多元醇途徑的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，與其受體的親和力下降，LDL清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，經(jīng)巨噬細(xì)胞清道夫途徑清除增加，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)血管并發(fā)癥發(fā)生。②血管外半衰期長(zhǎng)的不可溶性基質(zhì)蛋白(如血管基質(zhì)、腎小球基膜、神經(jīng)髓鞘、晶體蛋白及皮膚膠原蛋白等)可通過(guò)AGEs相互交聯(lián)，交聯(lián)后的蛋白質(zhì)對(duì)蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除減少，這可能與血管壁增厚、彈性降低及GBM增厚有關(guān);交聯(lián)后基膜本身三維結(jié)構(gòu)變形，分子間的交聯(lián)度明顯減少約40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白質(zhì)濾出增加。此外，糖化的蛋白質(zhì)與基膜中重要的陰離子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的親和力降低，清除增加，一方面損傷基膜的電荷屏障，同時(shí)喪失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最終血管腔閉塞和系膜區(qū)擴(kuò)張。③糖化后的血管基質(zhì)蛋白可通過(guò)AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白，如富含膽固醇的LDL捕獲增加，致LDL在局部堆積，促進(jìn)動(dòng)脈硬化;捕獲免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛細(xì)血管基膜進(jìn)行性增厚和血管閉塞。④AGEs與特異性AGEs受體結(jié)合，引起細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)釋放增加，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步刺激附近間皮細(xì)胞合成和釋放膠原酶及其他細(xì)胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白質(zhì)降解清除，但在長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下，AGEs在基質(zhì)蛋白質(zhì)上不斷堆積，單核巨噬細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞膜上AGEs特異性受體不斷與AGEs結(jié)合而釋放大量的細(xì)胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代謝變化，如IL-1可使成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加腎小球膠原蛋白合成;TNF與胰島素有協(xié)同促生長(zhǎng)作用，并增加靶細(xì)胞對(duì)其他生長(zhǎng)因子的反應(yīng)性和刺激血小板釋放血小板衍生的生長(zhǎng)因子等。上述細(xì)胞因子尚可損傷內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)多陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。⑤最后蛋白質(zhì)非酶糖化尚可促進(jìn)自由基產(chǎn)生增加，參與糖尿病氧化應(yīng)激，此亦加速慢性并發(fā)癥發(fā)生。
蛋白質(zhì)非酶促糖化通過(guò)多種途徑促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，因此良好的血糖控制或應(yīng)用一些化合物阻斷非酶促糖化過(guò)程則可逆轉(zhuǎn)上述病理過(guò)程。最近研究發(fā)現(xiàn)氨基胍為一無(wú)毒親核肼類(lèi)化合物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制AGEs形成，同時(shí)亦進(jìn)一步證實(shí)蛋白質(zhì)非酶促糖化在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
③脂質(zhì)代謝紊亂：糖尿病患者除主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂外，常存在脂質(zhì)代謝的異常，血膽固醇、TG、LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常。伴DN時(shí)，上述變化更加明顯。脂質(zhì)代謝異常可損害腎臟，促進(jìn)腎小球硬化發(fā)生發(fā)展。
血脂異常損傷腎臟，促進(jìn)腎小球硬化的可能機(jī)制一般認(rèn)為如下：①腎小球脂質(zhì)沉著，滲入腎小球的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)增加，變成泡沫細(xì)胞;②腎組織膽固醇及膽固醇酯含量絕對(duì)增加;③腎內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)改變(必需脂肪酸相對(duì)缺乏)，致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放增加，升高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓;④高脂血癥增加血漿黏度和紅細(xì)胞剛性，改變腎小球血液流變學(xué);⑤最近有關(guān)富含膽固醇LDL，尤其是氧化修飾(Ox-LDL)和糖化LDL，在腎小球硬化中的作用受到很大重視。經(jīng)氧化和糖化修飾的LDL，其代謝途徑發(fā)生改變，它似與APOB/APOE受體結(jié)合能降低，血漿中LDL清除降解隨之減少，致LDL血濃度升高，結(jié)果經(jīng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等清道夫途徑清除增加。實(shí)驗(yàn)報(bào)道腎小球系膜細(xì)胞有LDL、Ox-LDL及糖化LDL受體表達(dá)，而且系膜細(xì)胞對(duì)Ox-LDL及糖化LDL的攝取強(qiáng)于LDL。LDL不僅刺激系膜細(xì)胞增殖，同時(shí)刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生胞外基質(zhì)及單核細(xì)胞趨化因子，直接招致單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)清道夫途徑吞噬LDL、Ox-LDL及糖化LDL等后變成泡沫細(xì)胞，并釋放多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如血小板衍生的生長(zhǎng)因子CPDGF、IL-1及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)等，促進(jìn)系膜細(xì)胞進(jìn)一步增殖和合成基質(zhì)，參與腎小球硬化。糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。⑥此外，有報(bào)道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，與纖維蛋白溶酶有相似的同源性，能與纖維蛋白溶酶競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合纖維蛋白和纖維蛋白原，從而抑制纖溶酶活性，導(dǎo)致凝血和血栓形成。糖尿病患者通過(guò)良好的血糖控制可明顯改善脂質(zhì)代謝異?；蚴蛊浠謴?fù)正常。
(3)腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變：
①腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)腎病發(fā)生發(fā)展的影響：糖尿病患者早期腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)顯著升高，尤其是新診斷的IDDM患者其GFR可較正常人增高25%～40%;在新診斷的NIDDM患者中亦可見(jiàn)相似現(xiàn)象。近年來(lái)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥，降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)可明顯防止糖尿病腎小球硬化，有力提示了腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)DN的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，甚至可能是DN的始發(fā)因素。現(xiàn)一般認(rèn)為持續(xù)腎小球高濾過(guò)，尤其是持續(xù)腎小球內(nèi)高壓，主要通過(guò)以下兩方面對(duì)腎小球產(chǎn)生損害作用：①持續(xù)腎小球高濾過(guò)和腎小球內(nèi)高壓可損害腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，致濾過(guò)膜通透性增加，血漿大分子物質(zhì)滲出系膜區(qū)增加，而且糖尿病時(shí)系膜細(xì)胞清除大分子物質(zhì)的能力降低，致系膜區(qū)阻塞。另外，大分子物質(zhì)在系膜區(qū)積聚過(guò)多可刺激系膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)系膜基質(zhì)產(chǎn)生增加，以致系膜區(qū)擴(kuò)大，加速腎小球硬化。②持續(xù)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓可刺激腎小球?yàn)V過(guò)膜上皮細(xì)胞膠原蛋白合成增加，致GBM增厚，同時(shí)亦刺激系膜區(qū)系膜細(xì)胞基質(zhì)產(chǎn)生增加，最終促進(jìn)腎小球硬化，腎小球功能喪失，殘存腎小球代償性高濾過(guò)，形成惡性循環(huán)，最后發(fā)生腎功能衰竭。
②腎小球高濾過(guò)的原因與機(jī)制：
A.高血糖：糖尿病代謝紊亂主要由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏所致的糖代謝紊亂，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示輸注葡萄糖致高血糖可使GFR增高，嚴(yán)格控制血糖可使高濾過(guò)的糖尿病動(dòng)物及糖尿病患者GFR降低，增大的腎臟恢復(fù)正常。糖尿病高血糖除直接致紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白糖化增加、2，3-二磷酸葡萄糖產(chǎn)生減少、血紅蛋白與氧的親和力增強(qiáng)，引起組織缺氧、腎血管擴(kuò)張、RPF增加、GFR增高以外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為尚可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮作用。
a.腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)調(diào)節(jié)障礙：RAS包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素-Ⅰ(Ang-Ⅰ)、血管緊張素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)及ACE等5部分組成。循環(huán)中的腎素主要來(lái)源于腎內(nèi)的腎素生成細(xì)胞，常以非活化的前腎素形式存在，約占90%以上，經(jīng)胰蛋白酶處理后形成活化腎素，可直接作用于血管緊張素原而使之轉(zhuǎn)化為Ang-Ⅰ，Ang-Ⅰ再在ACE的作用下水解釋放出一段8肽，即Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有強(qiáng)烈縮血管作用，并具促細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的作用及刺激細(xì)胞生長(zhǎng)因子(如內(nèi)皮素表皮生長(zhǎng)因子等)合成和分泌。除了上述循環(huán)RAS之外，晚近通過(guò)分子生物學(xué)及免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)許多組織局部亦有RAS，并通過(guò)旁分泌和自分泌形式對(duì)分泌細(xì)胞自身和周?chē)徑募?xì)胞發(fā)生作用，尤其是腎臟局部的RAS的作用更引人注意。RAS系統(tǒng)通過(guò)全身及局部的作用調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)及其他機(jī)制參與多種腎臟疾病的病理生理過(guò)程。國(guó)內(nèi)有作者報(bào)道糖尿病患者尿腎素及Ang-Ⅱ活性明顯增高，其水平不依賴(lài)于循環(huán)中。腎素及Ang-Ⅱ水平，能更好地反映腎組織局部RAS;分子生物學(xué)研究證實(shí)糖尿病大鼠腎組織腎素、血管緊張素原m RNA表述增加，提示糖尿病或高血糖時(shí)，腎內(nèi)局部組織Ang-Ⅱ活性增強(qiáng)。Ang-Ⅱ通過(guò)分布于腎血管和系膜細(xì)胞等組織細(xì)胞上的特異性受體發(fā)揮作用：收縮腎小球入球和出球小動(dòng)脈，尤其相對(duì)收縮腎小球出球小動(dòng)脈，致PGC升高。此外，Ang-Ⅱ可進(jìn)一步促進(jìn)前列腺素合成，相對(duì)擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，共同致腎小球高濾過(guò)和腎小球內(nèi)高壓;促進(jìn)系膜細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及分泌基質(zhì)增加，引致系膜區(qū)擴(kuò)張;系膜細(xì)胞收縮，濾過(guò)膜通透性增加，促進(jìn)蛋白尿發(fā)生。從80年代中期開(kāi)始，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ACE抑制藥通過(guò)抑制腎內(nèi)Ang-Ⅱ活性可明顯改善糖尿病動(dòng)物早期腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常，尤其顯著降低PGC，有效防止DN的發(fā)生和發(fā)展，臨床研究亦報(bào)道短期服用卡托普利(開(kāi)搏通)可明顯降低高濾過(guò)糖尿病患者的GFR和濾過(guò)分?jǐn)?shù)，其作用不依賴(lài)于循環(huán)RAS的作用及系統(tǒng)性血壓的降低，進(jìn)一步提示RAS在介導(dǎo)糖尿病腎小球血流動(dòng)力學(xué)中的作用。最近有研究報(bào)道糖尿病患者ACE基因多態(tài)性與DN發(fā)生有關(guān)，17號(hào)染色體上ACE基因位點(diǎn)DNA的順序不同于IDDM患者，與DN先天易感性相關(guān)。 b.激肽-前列腺素-血栓素系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙：激肽是一組具有生物活性作用的多肽，它們不是由某一特定的器官或內(nèi)分泌腺體所產(chǎn)生和分泌，而是在血漿及一些組織中由激肽釋放酶作用于激肽原，裂解后產(chǎn)生的一類(lèi)活性多肽，往往在局部產(chǎn)生反應(yīng)后即被相應(yīng)的酶迅速滅活，在腎臟存在組織型激肽釋放酶，作用于激肽原后生成10肽的胰激肽，再經(jīng)氨基肽酶作用生成9肽的緩激肽，緩激肽與其特異性細(xì)胞膜受體結(jié)合，通過(guò)磷脂酶C和磷脂酶A2分別產(chǎn)生肌醇三磷酸(IP3)、二酰甘油(DGA)、花生四烯酸及前列腺素衍生物等發(fā)揮作用，其對(duì)腎小球血流動(dòng)力學(xué)的主要影響為：緩激肽作用于腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使后者釋放內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子，再作用于血管平滑肌，使其擴(kuò)張;緩激肽通過(guò)與腎髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，活化磷脂A2通路，生成前列腺素E2(PGE2)，后者擴(kuò)散到鄰近血管壁，發(fā)揮血管舒張作用，致RPF增加和GFR升高。有臨床研究報(bào)道糖尿病早期體內(nèi)緩激肽水平升高，提示激肽可能參與了糖尿病早期腎小球高濾過(guò)的形成。此外，激肽尚與RAS有密切的關(guān)系，注射激肽可促進(jìn)腎素的釋放;另一方面Ang-Ⅱ亦能刺激組織釋放激肽釋放酶，促使激肽生成，共同維持血管張力的平衡。
已知整個(gè)腎小球和系膜細(xì)胞均具有合成前列腺素(PG)和血栓素(TX)的能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)STZ糖尿病動(dòng)物早期PGE2和PGF2α的產(chǎn)生較正常對(duì)照組增高2～3倍，并發(fā)現(xiàn)PG產(chǎn)生增加與血糖水平有一定關(guān)系。此外血管收縮劑TXA2的產(chǎn)生亦增加，早期以擴(kuò)血管性PG產(chǎn)生顯著增加為主，但不持久，而TXA2的合成增加是持續(xù)的，腎小球TXA2合成增加伴隨尿TXB2(TXA2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物)排泄增加與尿蛋白的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。不少臨床研究亦報(bào)道糖尿病患者尿6-酮-PGF12(PGI2穩(wěn)定的代謝中間產(chǎn)物)、PCE2和TXB2排泄顯著增加。PGI2和PGE2可明顯降低腎血管阻力，尤其是腎小球入球小動(dòng)脈阻力，致RPF增加，同時(shí)TXA2相對(duì)收縮腎小球出球小動(dòng)脈，致PGC升高，兩者相互作用協(xié)同參與腎小球高濾過(guò)的形成。STZ糖尿病大鼠早期應(yīng)用環(huán)氧化酶抑制藥如吲哚美辛和阿司匹林可明顯防止腎小球高濾過(guò)，對(duì)預(yù)防DN的發(fā)生有一定作用。最近有臨床研究報(bào)道應(yīng)用抗血小板藥物——Triful選擇性抑制TXA2合成，明顯降低尿TXB2排泄，相對(duì)擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低PGC，可明顯降低早期DN患者尿白蛋白的排泄。
c.心鈉素(ANP)釋放增加：ANP是哺乳動(dòng)物心房肌細(xì)胞分泌的具有強(qiáng)大利鈉、利尿和擴(kuò)血管活性的肽類(lèi)激素，主要在血管內(nèi)容積增加所致的局部牽張刺激下由心房肌細(xì)胞分泌出來(lái)。在腎臟，ANP與腎內(nèi)微血管床上特異性高親和力受體結(jié)合，顯著降低腎血管阻力，尤其是入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，RPF增加和PGC增加，使GFP明顯增加，此外，ANP還能舒張腎小球系膜細(xì)胞，使濾過(guò)面積增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)離體的腎小球灌注ANP可使腎小球毛細(xì)血管超濾系數(shù)增加。Oxtola等認(rèn)為，糖尿病長(zhǎng)期高血糖致慢性血容量擴(kuò)張，刺激ANP釋放增加，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖尿病大鼠早期血漿ANP濃度明顯升高，用胰島素使血糖下降可防止ANP增高，Perrico等進(jìn)一步采用ANP特異性抗血清阻斷內(nèi)源性ANP的作用，可降低高血糖尿病大鼠GFR，提示ANP對(duì)介導(dǎo)糖尿病早期腎小球高濾過(guò)起一定作用。
B.蛋白質(zhì)攝入增加：早在40年代就提出限制慢性腎功能不全病人的蛋白質(zhì)攝入可防止或降低殘存腎單位的過(guò)度負(fù)荷，減慢腎功能惡化速度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明高蛋白飼養(yǎng)(蛋白質(zhì)占總熱卡40%)可加重大部分腎切除非糖尿病大鼠殘腎代償性高濾過(guò)，加速腎小球硬化，低蛋白飼養(yǎng)(占總熱卡6%)可使殘腎GFR降低，對(duì)腎小球損害有保護(hù)作用;在糖尿病動(dòng)物中亦證實(shí)，在相似高血糖狀態(tài)下，高蛋白飼養(yǎng)(占總熱能40%～50%)可使已存在的腎小球高血壓和高濾過(guò)進(jìn)一步加劇，加速DN發(fā)生發(fā)展(GBM增厚和系膜區(qū)擴(kuò)張);臨床研究亦報(bào)道給健康人蛋白餐或輸注氨基酸后，GFR上升30%～40%;對(duì)伴高濾過(guò)的早期IDDM患者短期適當(dāng)限制蛋白質(zhì)(45g/d)攝入，GFR明顯下降;最近有作者研究發(fā)現(xiàn)不同種類(lèi)蛋白質(zhì)對(duì)腎小球血流動(dòng)力學(xué)影響不一，含相對(duì)較少甘氨酸、丙氨酸和精氨酸(已知這3種氨基酸易致腎小球高濾過(guò))的蛋白質(zhì)如禽蛋等，對(duì)腎小球血流動(dòng)力學(xué)影響小。蛋白質(zhì)攝入GFR上升主要由腎血管擴(kuò)張，尤其是入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，RPF增加和PGC增高所致。這種擴(kuò)血管可能由腎臟局部合成擴(kuò)血管性PG增加，或依賴(lài)于胰高血糖素分泌增加或球管平衡改變所致。
C.其他：糖尿病患者，尤其是IDDM患者常伴血胰高血糖素、生長(zhǎng)激素及胰島素樣生長(zhǎng)因子等濃度升高，亦可能與腎小球高濾過(guò)部分有關(guān);來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞的松弛因子(ND)亦具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用;酮體的輸注亦能升高GFR，但它對(duì)糖尿病患者腎小球高濾過(guò)的作用不肯定，因無(wú)酮癥者亦存在腎小球高濾過(guò)。 (4)高血壓的影響：糖尿病患者中高血壓明顯加速DN的發(fā)生和進(jìn)展，DN的發(fā)生進(jìn)一步升高血壓，形成惡性循環(huán)。臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有高血壓的糖尿病患者腎臟病變的發(fā)生率及發(fā)展速度遠(yuǎn)較無(wú)高血壓者為快。國(guó)外亦有作者報(bào)道在糖尿病病程和血糖控制程度相似的情況，伴高血壓與不伴高血壓的患者相比，微量及大量白蛋白尿的發(fā)生顯著升高。尤其在病程>20年的患者中，伴高血壓者微量及大量白蛋白尿發(fā)生率分別為16.7%和83.3%，而不伴高血壓者僅為35.7%和7.9%。
高血壓促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展主要與其影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。正常情況下，在一些類(lèi)似原發(fā)性高血壓的動(dòng)物模型中觀察到，盡管動(dòng)脈血壓很高，而因腎小球入球小動(dòng)脈阻力和出球小動(dòng)脈阻力相應(yīng)增加，尤其是入球小動(dòng)脈阻力增加大于出球小動(dòng)脈，并無(wú)RPF增加和PGC增高現(xiàn)象。這種增高的入球小動(dòng)脈阻力保護(hù)了腎小球毛細(xì)血管不受全身高血壓的損害。但隨著高血壓時(shí)間的延長(zhǎng)及高血壓程度的加劇，增高的入球小動(dòng)脈阻力不再能克服過(guò)高的血壓，加上動(dòng)脈硬化的形成，小動(dòng)脈彈性纖維的損傷，尤其在糖尿病或血糖控制不佳的情況下，腎血管自身調(diào)節(jié)障礙，腎血管阻力下降，腎小球入球小動(dòng)脈相對(duì)擴(kuò)張，結(jié)果系統(tǒng)性高血壓傳遞至腎小球囊內(nèi)，形成腎小球內(nèi)高壓，加速腎小球硬化。最近有不少作者研究發(fā)現(xiàn)伴紅細(xì)胞膜Na+/Li+逆轉(zhuǎn)移活性(原發(fā)性高血壓的遺傳標(biāo)志之一)增高的糖尿病患者易呈腎小球高濾過(guò)，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)伴紅細(xì)胞Na+/Li+逆轉(zhuǎn)移活性增高的糖尿病患者其腎小球入球小動(dòng)脈對(duì)Ang-Ⅱ的縮血管反應(yīng)缺陷，結(jié)果入球小動(dòng)脈擴(kuò)張、RPF增加和WGC增高致腎小球高濾過(guò)，呈現(xiàn)對(duì)DN易感。上述資料提示糖尿病伴高血壓，有時(shí)即使血壓不高或僅有原發(fā)性高血壓遺傳傾向的患者，亦可能存在腎小球內(nèi)高壓。臨床上ACE抑制藥可降低早期糖尿病患者腎小球高濾過(guò)和濾過(guò)分?jǐn)?shù)，減少早期DN患者尿白蛋白排泄，延緩臨床DN患者GFR下降速度，其作用除有效降低血壓外，主要可能通過(guò)抑制腎內(nèi)Ang-Ⅱ生成和降低腎小球內(nèi)高壓有關(guān)。
(5)其他因素：
(1)氧化應(yīng)激：糖尿病情況下，常伴以主要由葡萄糖及糖化蛋白的自動(dòng)氧化所致的體內(nèi)自由基產(chǎn)生明顯增加，機(jī)體抗氧化能力降低(如細(xì)胞NADPH含量不足，血漿抗氧化劑如維生素C、維生素E、輔酶Q10及硒水平降低，超氧化歧化酶活性降低)，致機(jī)體存在明顯的氧化應(yīng)激。自由基是具有不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子，在人體內(nèi)過(guò)度聚集，對(duì)多種組織如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸均具有損害作用，參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化可降低其膜的流動(dòng)性，增加其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性。自由基可攻擊體內(nèi)不飽和脂肪酸，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物和丙二醛，丙二醛具有很強(qiáng)的交聯(lián)性，能與含游離氨基酸的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)形成Schiff堿，可致血管基膜增厚。自由基尚可使結(jié)締組織中透明質(zhì)酸降低，失去黏性，破壞細(xì)胞間的填充黏合質(zhì)，使微血管通透性增高。 LDL過(guò)氧化，改變其代謝途徑，亦參與大小血管的硬化。Kashiharo等報(bào)道腎小球系膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激可選擇性降低其硫酸肝素蛋白多糖的合成，損害腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷或結(jié)構(gòu)屏障。
(2)細(xì)胞生長(zhǎng)因子：細(xì)胞生長(zhǎng)因子在DN發(fā)生機(jī)制各中間環(huán)節(jié)的作用最近受到較大重視，目前已知腎小球?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞，可表達(dá)、合成和分泌多種細(xì)胞因子，如IL-1，6，8、TGF-β、TNF等。這些細(xì)胞因子通過(guò)旁分泌和自分泌發(fā)揮其病理生理作用。
①白細(xì)胞介素(IL)：細(xì)胞培養(yǎng)研究表明腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞能以旁分泌的方式產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-1、IL-6及IL-8等，同時(shí)又能以自分泌的形式作用于腎小球系膜細(xì)胞本身，從而誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生一系列生化和生理功能反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增加及基膜降解、破壞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示糖尿病大鼠系膜細(xì)胞表達(dá)IL-1mRNA增強(qiáng)，IL-1合成分泌增多，引起細(xì)胞外基質(zhì)增多，最終參與了DN的發(fā)生。近年研究證實(shí)人類(lèi)和大鼠的系膜細(xì)胞均可表達(dá)IL-6mRNA和分泌IL-6，并可刺激系膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，是一種較IL-1和PDGF更強(qiáng)的腎小球系膜細(xì)胞增殖誘導(dǎo)劑。
②轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)：腎小球多種實(shí)質(zhì)細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞，可豐富地表達(dá)TGF-βmRNA，合成和分泌TGF-β，并擁有TGF-β特異性受體。TGF-β通過(guò)以下途徑調(diào)節(jié)腎小球細(xì)胞外間質(zhì)的合成和降解等：①刺激細(xì)胞外間質(zhì)成分的產(chǎn)生，已證實(shí)TGF-β幾乎增加系膜細(xì)胞所有細(xì)胞外基質(zhì)成分，如膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、纖維連接蛋白、層粘連蛋白(laminin)、蛋白多糖及decorin等mRNA表達(dá)、合成和分泌;對(duì)腎小球上皮細(xì)胞，TGF-β亦可使纖維連接蛋白、蛋白多糖、decorin及膠原蛋白合成增加。②抑制細(xì)胞外降解酶的合成和活性：TGF-β可抑制組織細(xì)胞蛋白水解酶mRNA的表達(dá)、合成和分泌，使細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，同時(shí)TGF-β尚刺激某些蛋白水解酶抑制藥的產(chǎn)生，有效地使蛋白水解酶活性降低，結(jié)果致細(xì)胞外間質(zhì)成分穩(wěn)定升高，促進(jìn)腎小球硬化。有作者指出TGF-β可能是糖尿病腎小球硬化的一個(gè)生長(zhǎng)介導(dǎo)因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用TGF-β阻斷劑可部分防治腎小球硬化。
③腫瘤壞死因子(TNF)：TNF對(duì)系膜細(xì)胞的影響是多方面的，TNF可增加系膜細(xì)胞IL-6、IL-8mRNA的轉(zhuǎn)錄，刺激系膜細(xì)胞增殖，增加合成和分泌PC及細(xì)胞外基質(zhì)(膠原蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白及蛋白多糖等)。另外，TNF尚可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞纖維酶原激活物抑制藥的表達(dá)和合成，導(dǎo)致腎小球內(nèi)血栓形成及纖維素樣壞死，激活系膜細(xì)胞超氧陰離子和過(guò)氧化氫的形成。糖尿病情況下，腎小球TNF產(chǎn)生增加，促使腎臟受損。嚴(yán)格控制血糖或應(yīng)用氨基胍抑制AGEs形成，可明顯降低STZ糖尿病大鼠TNF和IL-1的產(chǎn)生。
④血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)：PDGF是一種主要來(lái)源于血小板、對(duì)多種細(xì)胞具有生長(zhǎng)促進(jìn)作用的肽類(lèi)細(xì)胞活性因子。腎小球系膜細(xì)胞亦能分泌PDGF，并擁有PDGF受體，同時(shí)受PDGF調(diào)節(jié)。Aboud等認(rèn)為PDGF是多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子中對(duì)系膜細(xì)胞促有絲分裂作用最強(qiáng)的一種。已證實(shí)PDGF可直接作用于系膜細(xì)胞，刺激其DNA合成和分裂增殖，增加細(xì)胞外基質(zhì)合成。在代償性腎肥大及DN的發(fā)生機(jī)制中，PDGF作為強(qiáng)有力的促有絲分裂原，是系膜增殖的啟動(dòng)信號(hào)。糖尿病時(shí)，系膜細(xì)胞產(chǎn)生的PDGF和PDGF受體的表達(dá)增強(qiáng)，維持著系膜細(xì)胞的持續(xù)增生，表現(xiàn)為腎小球系膜增生、腎小球肥大。
⑤胰島素樣生因子(IGF)：IGF包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，結(jié)構(gòu)均與胰島素相似。研究表明腎臟組織也是合成IGF的重要部位，體外研究顯示系膜細(xì)胞膜上有IGF-Ⅰ受體并可持續(xù)合成和分泌IGF-Ⅰ。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給大鼠直接IGF-Ⅰ可降低腎血管阻力，明顯增加RPF和GFR;IGF-Ⅰ注入大鼠體內(nèi)可使腎臟體積明顯增大;IGF-Ⅰ高可刺激系膜細(xì)胞合成Ⅳ膠原。另外，IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ與系膜細(xì)胞上受體結(jié)合增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)鈣含量明顯上升，亦促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多。因而參與了糖尿病早期腎小球高濾過(guò)和腎小球肥大的發(fā)生。
⑥內(nèi)皮縮血管肽(endothelin，ET)：ET是一種具有強(qiáng)烈縮血管作用和促細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的多肽，循環(huán)中的ET主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌。近年來(lái)許多研究證實(shí)腎臟多種組織亦豐富地表達(dá)ETmRNA，合成和分泌ET，尤其是ET-1，同時(shí)擁有ET受體，與多種腎臟疾病，包括DN發(fā)生發(fā)展有關(guān)。ET通過(guò)多種途徑發(fā)揮病理生理作用：
A.ET可致腎小球毛細(xì)血管收縮，尤其是出球小動(dòng)脈收縮明顯，升高腎小球內(nèi)壓力，另外，ET可活化系膜細(xì)胞磷脂酶A2，促進(jìn)TXA2形成增加，亦致腎小球內(nèi)壓力升高。
B.ET可強(qiáng)烈刺激系膜細(xì)胞由靜止期進(jìn)入G2期，促進(jìn)系膜細(xì)胞DNA合成和有絲分裂而產(chǎn)生生長(zhǎng)增殖作用，刺激系膜細(xì)胞合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘連蛋白，增加腎小球上皮細(xì)胞合成蛋白多糖等，最后致GBM增厚及系膜區(qū)擴(kuò)張;③ET尚可刺激系膜細(xì)胞合成和釋放TNF、PDGF等以及腎髓質(zhì)產(chǎn)生超氧陰離子和過(guò)氧化氫增加等。Fukui等報(bào)道理想的血糖控制，ACE抑制藥及Ang-Ⅱ受體拮抗藥等可降低糖尿病大鼠腎小球組織ET-1mRNA水平，應(yīng)用ET抗體、ET受體抗體等可明顯減輕腎小球損傷或防止腎功能惡化。
總之，糖尿病腎組織多種細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)，合成和分泌增加，上述細(xì)胞因子從各個(gè)不同的環(huán)節(jié)引致系膜細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，細(xì)胞外基質(zhì)增加，致GBM增厚和系膜區(qū)擴(kuò)張，促進(jìn)DN發(fā)生。
(3)吸煙：已知吸煙是大血管動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，一些臨床研究報(bào)道，不論NIDDM或IDDM患者，吸煙者與非吸煙者比較，糖尿病腎病發(fā)生率明顯增高。Sawichi等報(bào)道吸煙不僅增加DN的發(fā)生，且加速DN腎功能的惡化，并提出吸煙是血壓控制良好的IDDM患者早期DN和臨床DN進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。
2.病理
(1)光鏡下改變：糖尿病腎小球硬化癥有3種組織病理學(xué)類(lèi)型。
①?gòu)浡阅I小球硬化癥：表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管基膜彌漫性增厚和腎小球系膜區(qū)彌漫性增寬。后者指腎小球毛細(xì)血管袢之間有逐漸增多的PAS染色陽(yáng)性的均質(zhì)蛋白性物質(zhì)沉積。因此，系膜區(qū)的增寬主要是無(wú)細(xì)胞性基質(zhì)成分的增加，僅少數(shù)病例同時(shí)伴有系膜細(xì)胞的增生。若基膜和系膜區(qū)的病變同時(shí)或先后出現(xiàn)，即為彌漫性腎小球硬化癥。
②結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥：由于腎小球系膜蛋白性物質(zhì)的沉積，在腎小球小葉內(nèi)形成一些球形結(jié)節(jié)，稱(chēng)Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)大小為20～100μm，境界清晰，伊紅色，均質(zhì)性，PAS染色陽(yáng)性。PASM(六胺銀)染色球形結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)同心圓性層狀結(jié)構(gòu)。系膜細(xì)胞核常分布于結(jié)節(jié)周?chē)虱h(huán)狀排列。結(jié)節(jié)性病變呈灶性分布，有的腎小球僅1個(gè)結(jié)節(jié)，有的可見(jiàn)數(shù)個(gè)，而有的腎小球則無(wú)結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)對(duì)周?chē)?xì)血管叢可產(chǎn)生壓迫。早期腎小球毛細(xì)血管可呈血管瘤樣擴(kuò)張，晚期隨著結(jié)節(jié)的玻璃樣變性和腎小球內(nèi)滲出性病變的加重，腎小球毛細(xì)血管叢逐漸閉塞，腎小球隨之硬化。Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)是診斷DN的可靠指征，有形態(tài)學(xué)特異性。尤其是當(dāng)腎小囊尚未粘連，結(jié)節(jié)周?chē)哪I小球毛細(xì)血管叢尚未閉塞時(shí)，結(jié)節(jié)的出現(xiàn)對(duì)診斷DN有很大價(jià)值。然而并非所有糖尿病性腎小球硬化癥都會(huì)出現(xiàn)特征性結(jié)節(jié)性硬化。但彌漫性硬化改變總是存在的。因此，有人認(rèn)為彌漫性和結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥可能是同類(lèi)病變的不同發(fā)展階段，彌漫性病變?cè)谇?，結(jié)節(jié)性硬化在后。 ③滲出性腎小球硬化：在彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化的基礎(chǔ)上，球囊腔內(nèi)可有成團(tuán)伊紅色纖維素樣物質(zhì)沉積，這些物質(zhì)纖維素染色和PAS染色陽(yáng)性，含有蛋白質(zhì)、多糖和脂質(zhì)，顯然是血漿成分的滲出，病變并無(wú)特異性。這些物質(zhì)如沉積于腎小囊基膜和壁層上皮之間，稱(chēng)為腎小囊滴狀病變(capsular drop);如沉積于腎小球毛細(xì)血管叢周緣部分的內(nèi)皮細(xì)胞下，則稱(chēng)為纖維素樣帽狀沉積(fibrin cap)。這2種病變常與腎小球硬化癥合并存在，并往往在病情進(jìn)展、尿蛋白急劇增加的情況下出現(xiàn)。
在腎小球發(fā)生硬化的同時(shí)，腎小管基膜亦呈彌漫性增厚。如患者高血糖未能控制，血漿和原尿中的葡萄糖可進(jìn)入腎曲小管上皮，造成腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)糖原沉積。在常規(guī)切片制片過(guò)程中，糖原溶解，使腎小管上皮細(xì)胞呈空泡變性，稱(chēng)為糖原性腎病(glycogen nephrosis)，或AE病變(Armanni-Ebstein lesion)。隨著腎小球硬化性病變的形成，相應(yīng)的腎小管也逐漸萎縮，間質(zhì)纖維組織增生并有慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。
(2)電鏡下改變：在電鏡下糖尿病性腎臟改變最早期的病變是腎小球毛細(xì)血管基膜彌漫性增厚，其厚度可比正常增加1.5～5倍。增厚的基膜在電鏡下呈纖維狀撕裂。腎小球毛細(xì)血管基膜的病變實(shí)際上是全身性糖尿病性微血管病變的一部分。有5年以上糖尿病病史的人，90%均可在電鏡下觀察到這一改變。甚至在臨床出現(xiàn)糖尿病癥狀之前，有一部分病人就可以有基膜的彌漫性增厚，這往往比腎小球系膜區(qū)基質(zhì)的增生發(fā)生得早。如果電鏡下毛細(xì)血管基膜彌漫性增厚和系膜區(qū)基質(zhì)彌漫性增生同時(shí)存在，即為彌漫性腎小球硬化癥。
在結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥，系膜內(nèi)結(jié)節(jié)電鏡下呈索條狀結(jié)構(gòu)，并可見(jiàn)脂質(zhì)空泡和細(xì)胞碎片鑲嵌其中。腎小囊滴狀病變和毛細(xì)血管袢的帽狀沉積電鏡下為顆粒狀電子致密物，并混雜有脂類(lèi)物質(zhì)和基膜碎片。
(3)免疫熒光和免疫組織化學(xué)改變：利用免疫熒光或免疫組織化學(xué)方法，可顯示IgG沿腎小球毛細(xì)血管壁、腎小管基膜及腎小囊基膜呈線性沉積，這是糖尿病腎小球硬化癥的特征性改變。同時(shí)強(qiáng)度較弱的IgA、纖維蛋白也可呈線狀沉積，C3可呈弱陽(yáng)性沉積于系膜區(qū)。腎小囊滴狀病變及毛細(xì)血管的帽狀沉積中常有大量IgM沉積。這種免疫病理改變可能是由于血漿蛋白附著于變性毛細(xì)血管基膜所致的非特異性沉積。
糖尿病腎小球硬化癥的正確診斷有賴(lài)于臨床、光鏡、電鏡和免疫病理檢查結(jié)果的綜合判斷。許多其他疾病如肝病性腎小球硬化、膜增生性腎小球腎炎、淀粉樣變之腎臟改變以及多發(fā)性骨髓瘤所致的腎小球硬化均可出現(xiàn)與糖尿病腎小球硬化相類(lèi)似的形態(tài)學(xué)改變，但是結(jié)節(jié)性腎小球硬化是DN較特異的診斷依據(jù)。