老年期抑郁癥

(一)發(fā)病原因
老年人易患抑郁癥是一個(gè)受到廣泛關(guān)注的問(wèn)題。其病因無(wú)疑是多因素的。早年發(fā)病的抑郁癥患者，具有明顯的遺傳傾向，晚年發(fā)病者遺傳傾向小。近年來(lái)研究已積累了大量的生物學(xué)和心理學(xué)的資料。研究表明，老年期抑郁癥的病因可能與機(jī)體老化，特別是腦細(xì)胞的老年退行性改變有關(guān)，也與老年人頻繁遭受的精神挫折有關(guān)。
1.增齡引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物化學(xué)變化 隨著年齡的增長(zhǎng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)發(fā)生各種生物化學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的變化，而這些變化對(duì)老年期抑郁癥的發(fā)病起著重要的作用。
(1)去甲腎上腺素(NE)系統(tǒng)：近10余年來(lái)積累的一些研究結(jié)果提示，情緒抑郁與腦組織內(nèi)受體部位兒茶酚胺，特別是NE的絕對(duì)或相對(duì)缺乏有關(guān)。有研究報(bào)道，NE系統(tǒng)的活動(dòng)性隨年齡的增長(zhǎng)而降低。以往的研究表明，隨年齡的增長(zhǎng)，藍(lán)斑核的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少。由于這種神經(jīng)核向中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布NE能纖維，所以隨著年齡的增長(zhǎng)，腦組織內(nèi)NE的含量下降。此外也有報(bào)道，在這種神經(jīng)細(xì)胞減少的同時(shí)，合成NE所必需的酪氨酸羥化酶、多巴胺脫羧酶活性降低，而有降解作用的單胺氧化酶(MAO)活性反而隨年齡增長(zhǎng)而升高，特別是女性，絕經(jīng)期后雌激素分泌減少，造成腦組織內(nèi)NE濃度降低，但也有相反的報(bào)道。
(2)5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)：近來(lái)研究認(rèn)為5-HT直接或間接參與調(diào)節(jié)人的心境。5-HT功能活動(dòng)降低與抑郁癥患者的抑郁心境、食欲減退、失眠、晝夜節(jié)律紊亂、內(nèi)分泌功能紊亂、性功能障礙、焦慮不安、不能對(duì)付應(yīng)激、活動(dòng)減少等密切相關(guān);而5-HT功能增高與躁狂癥有關(guān)。 由于5-HT含量減少與抑郁癥發(fā)病有重要關(guān)系，許多學(xué)者在研究探討年齡增長(zhǎng)引起的5-HT變化。采用正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究5-HT受體的結(jié)果表明，隨年齡的增長(zhǎng)，5-HT2受體的結(jié)合在蒼白球、殼核、前額葉均減少。這一結(jié)果提示，5-HT神經(jīng)細(xì)胞減少或與5-HT2受體結(jié)合的5-HT過(guò)剩，形成代償性變化。Robinson等(1971)對(duì)55例因衰老死亡而精神正常的老人進(jìn)行尸體解剖，分析他們后腦部位NE和5-HT的濃度，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)神經(jīng)介質(zhì)的濃度隨年齡增長(zhǎng)而減少。但也有研究報(bào)道稱，人腦脊液中的5-HT代謝產(chǎn)物5-HIAA(5-羥吲哚醋酸)隨年齡增長(zhǎng)而上升。因此，5-HT系統(tǒng)隨年齡增長(zhǎng)的變化，尚無(wú)一致的研究結(jié)果。色胺酸是合成5-HT的前體，有報(bào)道說(shuō)抑郁癥患者血液中色胺酸下降，支持5-HT功能低下的假說(shuō)。
(3)多巴胺(DA)系統(tǒng)：大腦組織中的DA含量降低，與機(jī)體老化有關(guān)。已有的研究表明，隨著正常老化過(guò)程，一些特定的腦區(qū)，特別是黑質(zhì)紋狀體DA含量明顯下降，可能是酪胺羥化酶和多巴胺脫羧酶不足所致。近期研究提示，DA功能減少是老年人易患抑郁癥的原因之一。
(4)乙酰膽堿(Ach)系統(tǒng)：Tanowry(1972)年認(rèn)為乙酰膽堿能與腎上腺素能神經(jīng)元之間存在張力平衡，腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元過(guò)度活動(dòng)，可導(dǎo)致抑郁;而腎上腺素能神經(jīng)元過(guò)度活動(dòng)，可導(dǎo)致躁狂。因此，抗抑郁藥的抗膽堿能效應(yīng)在這種類型的抑郁癥中可能發(fā)揮抗抑郁作用。
現(xiàn)有的研究提示，Ach與雙相情感障礙有關(guān)。Dilsaver曾報(bào)道，停用具有抗膽堿能作用的抗抑郁劑后，可使躁狂癥狀“反跳”，提示與藥物所致的膽堿能毒蕈堿受體超標(biāo)有關(guān)。近年來(lái)的研究表明，膽堿能系統(tǒng)與記憶障礙、情感障礙應(yīng)激狀態(tài)密切相關(guān)。膽堿功能增強(qiáng)，可導(dǎo)致抑郁發(fā)作;增加膽堿能活力，可加重抑郁狀態(tài)，并可使一些正常對(duì)照者出現(xiàn)抑郁發(fā)作。故有學(xué)者認(rèn)為，膽堿能系統(tǒng)參與情感調(diào)節(jié)，并提出情感調(diào)節(jié)的膽堿能——腎上腺素能平衡學(xué)說(shuō)。既腎上腺素能增強(qiáng)，可引起人和動(dòng)物興奮，乙酰膽堿能增強(qiáng)則引起抑郁。正常時(shí)二者相互制約，保持正常的神經(jīng)功能狀態(tài)。Newhouse提出，毒蕈堿能神經(jīng)功能障礙與老年性抑郁的認(rèn)知和情感變化密切相關(guān)。但是，年齡造成的Ach系統(tǒng)變化還不能肯定。由此可見(jiàn)，機(jī)體老化過(guò)程明顯影響單胺機(jī)制，可能是一個(gè)重要的易感因素。
(5)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)系統(tǒng)：在抑郁癥的發(fā)病過(guò)程中，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的明顯異常是ACTH系統(tǒng)增強(qiáng)，這可從血漿皮質(zhì)醇濃度上升以及在地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)中不出現(xiàn)抑制血漿皮質(zhì)醇濃度的反應(yīng)性上升觀察到。Rosenbaum等人(1984)對(duì)20～78歲抑郁癥患者進(jìn)行地塞米松抑制試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18%的65歲以上老人血漿皮質(zhì)醇濃度出現(xiàn)不受抑制反應(yīng)，年輕患者僅有9.1%不受抑制，這是否反映了老年人有下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)系統(tǒng)功能紊亂的傾向，是否是由于難以吸收和代謝地塞米松造成，還在研究探討之中。此外，所有神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，尤其是ACTH系統(tǒng)容易受睡眠-覺(jué)醒節(jié)律、飲食、疾病、醫(yī)療、應(yīng)激等非特異性因素影響，老年人更容易出現(xiàn)異常。最近研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者不僅血漿皮質(zhì)醇濃度增加，而且分泌晝夜節(jié)律也有改變，正常人腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇有典型的晝夜節(jié)律，即早上開(kāi)始升高，傍晚和午夜最低，而抑郁癥患者無(wú)晚間自發(fā)性皮質(zhì)醇分泌抑制。多數(shù)研究認(rèn)為皮質(zhì)醇分泌過(guò)多，與應(yīng)激無(wú)關(guān)，而與抑郁本身有關(guān)，且隨臨床癥狀緩解而漸趨正常。其次4.0%抑郁癥患者在上午11時(shí)服地塞米松1mg后，次日下午4時(shí)及11時(shí)測(cè)定血漿皮質(zhì)醇高于37.95nmol/L(5mg/dl)為陽(yáng)性，即地塞米松不能抑制皮質(zhì)醇分泌。新近研究發(fā)現(xiàn)，老年期抑郁癥患者DST的陽(yáng)性率高。DST異常在抑郁癥患者中是比較常見(jiàn)的，往往隨臨床癥狀緩解而恢復(fù)正常。DST異常者提示需用藥物治療。用藥物治療的患者DST改變往往出現(xiàn)在臨床癥狀緩解之前，DST持續(xù)陽(yáng)性者，提示預(yù)后不良。還有研究發(fā)現(xiàn)，重抑郁癥患者腦脊液中促皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的含量增加，而認(rèn)為抑郁癥HPA異常的基礎(chǔ)是CRH分泌過(guò)多。
(6)生長(zhǎng)激素(GH)系統(tǒng)：抑郁癥患者24h的GH分泌量是上升的，但通常GH隨年齡增長(zhǎng)而減少，而且對(duì)促性腺激素釋放因子(GRF)的反應(yīng)亦降低。最新研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者GH系統(tǒng)對(duì)可樂(lè)定刺激反應(yīng)是異常的，通過(guò)測(cè)定突觸后α受體敏感性發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者GH反應(yīng)低于正常對(duì)照組，這種異常在治療后仍持續(xù)存在并被認(rèn)為是抑郁癥的特殊性標(biāo)志。盡管有證據(jù)表明抑郁癥患者GH的調(diào)節(jié)不正常，但其機(jī)制尚未明確。免疫組織學(xué)研究表明，分泌GH的神經(jīng)細(xì)胞的大小和數(shù)量均隨年齡增長(zhǎng)而減少。故有人認(rèn)為，GH系統(tǒng)功能隨年齡增長(zhǎng)而降低。
(7)促甲狀腺激素(TSH)系統(tǒng)：研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿TSH顯著降低，游離T4顯著增加，而患者對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)可能與游離T4下降有關(guān)。許多研究還發(fā)現(xiàn)，25%～70%抑郁癥患者的TSH對(duì)TRH(促甲狀腺激素釋放激素)的反應(yīng)遲鈍，TSH反應(yīng)隨抑郁癥狀緩解而趨于正常。TSH反應(yīng)遲鈍的患者預(yù)示對(duì)抗抑郁藥治療效應(yīng)好。有人提出根據(jù)治療前后TRH試驗(yàn)改變指數(shù)(△△TSH)的變化來(lái)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)可能性，并認(rèn)為△△TSH可能有助于醫(yī)生決定何時(shí)中止治療。TSH反應(yīng)遲鈍的病理生理意義不明，有人認(rèn)為T(mén)RH分泌增多，可使垂體TRH受體敏感性降低，因而出現(xiàn)TSH反應(yīng)遲鈍。 (8)各種胺代謝與修正胺假說(shuō)：有人認(rèn)為抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量低下是遺傳決定的物質(zhì)基礎(chǔ)，但必須伴有其他生物胺系統(tǒng)的功能失調(diào)才可導(dǎo)致發(fā)病。即在5-HT偏低的基礎(chǔ)上，若NE增多，就會(huì)導(dǎo)致躁狂癥，而如果NE減少，就會(huì)導(dǎo)致抑郁發(fā)作。也有研究認(rèn)為患者發(fā)病不但與生物胺數(shù)量有關(guān)，且與受體敏感性有關(guān)。即當(dāng)體內(nèi)游離胺減少時(shí)，突觸前后膜受體敏感性降低，導(dǎo)致抑郁發(fā)作。
2.生物節(jié)律變化 生物的生理活動(dòng)水平有與晝夜變動(dòng)相對(duì)應(yīng)的周期性變化，它是生物在不斷變動(dòng)的環(huán)境中進(jìn)化和適應(yīng)的結(jié)果。人類的體溫，睡眠-覺(jué)醒、內(nèi)分泌、消化、代謝和排泄，都有接近24h的生理節(jié)律。
3.腦組織結(jié)構(gòu)改變 Jacoby對(duì)50例正常老人(60歲以上)做頭部CT檢查，發(fā)現(xiàn)有腦室擴(kuò)大的傾向。1983年，Jacoby又對(duì)41例老年抑郁癥患者做頭部CT檢查，發(fā)現(xiàn)9例(22%)有腦室擴(kuò)大，故認(rèn)為器質(zhì)性腦損害可能在一些老年抑郁癥病人中有重要的病因?qū)W意義。經(jīng)過(guò)對(duì)上述病人的隨訪，并與無(wú)腦室擴(kuò)大的老年抑郁癥患者比較，發(fā)現(xiàn)具有腦室擴(kuò)大的老年抑郁癥患者的2年死亡率明顯增加。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)除腦室擴(kuò)大外，老年抑郁癥患者還有腦溝增寬，小腦蚓部萎縮，第三腦室擴(kuò)大，腦密度降低等改變。半數(shù)以上患者的癥狀與左側(cè)額葉病灶顯著相關(guān)。病灶前緣越靠近額極，病情就越嚴(yán)重。有學(xué)者認(rèn)為，晚發(fā)病的老年性抑郁病患者與早發(fā)病者比較，腦室擴(kuò)大和皮質(zhì)萎縮更明顯，故腦組織退行性改變可能對(duì)晚發(fā)病的老年抑郁癥病因?qū)W意義更為重要。單光束發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(SPECT)研究發(fā)現(xiàn)(鄧紅等1997)，抑郁癥患者左下額、左前顳及扣帶回皮質(zhì)的局部腦血流顯著下降，而右上額、右下額和內(nèi)側(cè)頂葉、枕葉的局部腦血流也有下降，上額皮質(zhì)局部腦血流還存在兩側(cè)不對(duì)稱性。磁共振成像(MRI)發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者皮質(zhì)下白質(zhì)顯示對(duì)MRI信號(hào)超敏感，而重癥抑郁癥則表現(xiàn)為殼核容積縮小。
4.遺傳因素與APOE基因 情感障礙有明顯的遺傳傾向。在其病因中，遺傳因素是主要內(nèi)因，起影響遠(yuǎn)甚于環(huán)境因素。近年對(duì)APOE基因與阿爾茨海默病(AD)之間的關(guān)系研究最多，許多研究已明確發(fā)現(xiàn)APOE基因與AD易感性有關(guān)。雖然遺傳因素在老年抑郁癥患者中似乎顯得不太重要，但老年抑郁癥與AD關(guān)系密切，在癥狀學(xué)特征、病理、生理或解剖上都可能有類似于AD的變化，而這些特征和變化又與APOE基因密切相關(guān)，所以，APOE基因仍有可能是老年抑郁癥的潛在病因?？偨Y(jié)有關(guān)老年抑郁癥與APOE基因關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，與臨床觀察、病理學(xué)和神經(jīng)生化研究及CT、MRI檢查等方面一致。老年抑郁癥與AD還有著共同的遺傳危險(xiǎn)因素。
5.心理社會(huì)因素 老年期間，一方面是對(duì)軀體疾病及精神挫折的耐受能力日趨減退，另一方面遭遇各式各樣的心理刺激的機(jī)會(huì)越來(lái)越多，不幸的應(yīng)激生活事件，如老伴亡故、子女的分居、地位的改變、經(jīng)濟(jì)的困窘、疾病纏身、居住地動(dòng)遷等等，都給予或加重老年人的孤獨(dú)、寂寞、無(wú)用、無(wú)助感，成為心境沮喪、抑郁的根源。長(zhǎng)期的生活逆遇或挫折也可產(chǎn)生或誘發(fā)抑郁癥。另外，個(gè)性的自卑、壓抑與逆來(lái)順受、過(guò)分內(nèi)向、對(duì)挫折和不幸習(xí)慣地采取悲觀的認(rèn)知態(tài)度與消極被動(dòng)的應(yīng)對(duì)方式，以及缺乏社會(huì)支持(交友甚少)，也易產(chǎn)生抑郁癥。Post(1972)報(bào)道，92例老年期抑郁癥，78%在發(fā)病前不久有不幸應(yīng)激生活事件。Paykeil(1978)報(bào)道，老年期抑郁癥患者，1/3在病前不久有過(guò)生離死別的生活事件，1/4在病前患軀體疾病，其余的也遭遇了諸如退休、經(jīng)濟(jì)困難之類的生活事件。國(guó)內(nèi)林其根(1978)比較了老年期和青壯年期抑郁癥發(fā)病前生活事件的作用，發(fā)現(xiàn)病前1年內(nèi)，其不幸生活事件發(fā)生率都相當(dāng)高，青壯年為39.6%，老年為83%。可見(jiàn)，不良生活事件的致病作用在老年人中更為顯著和突出。老年人在生理老化的同時(shí)，心理功能也隨之變化，心理防御和心理適應(yīng)能力減退，一旦遭遇不幸，便不易重建內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。如果又缺乏社會(huì)支持，心理活動(dòng)的平衡更難維持，有可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生、加重或復(fù)發(fā)，即使是輕、中度不幸生活事件也可能致病，這一點(diǎn)在老年人具有重要意義。
(二)發(fā)病機(jī)制
近年來(lái)，有關(guān)情感性障礙發(fā)病機(jī)制有一個(gè)較新的學(xué)說(shuō)，即晝夜節(jié)律的失同步作用。情感性障礙有反復(fù)發(fā)作的病程，每次發(fā)作后恢復(fù)良好，可以推想其發(fā)作與生物節(jié)律有關(guān)，預(yù)示抑郁癥是在正常生化和生理的晝夜節(jié)律紊亂基礎(chǔ)上發(fā)生的。Vogel(1980)描述了的臨床表現(xiàn)，特別是睡眠障礙和晝夜性的心境變化，揭示了抑郁癥與節(jié)律同步障礙的關(guān)系。隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的睡眠周期紊亂，表明晝夜問(wèn)題有可能成為老年期抑郁癥的病因。另?yè)?jù)報(bào)道，多巴胺β羥化酶的活性有晝夜節(jié)律。如果此酶節(jié)律改變，可使NE和其前體DA失同步。NE有時(shí)過(guò)剩(躁狂發(fā)作)，有時(shí)不足(抑郁發(fā)作)?？傊?，情感性障礙時(shí)，生物節(jié)律有改變，并且這種改變與臨床癥狀變化相關(guān)。對(duì)于生物節(jié)律變化的機(jī)制目前所知甚少，一般認(rèn)為與單胺和丘腦下部神經(jīng)內(nèi)分泌功能狀態(tài)有密切聯(lián)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)激亦可引起晝夜節(jié)律失同步。生物節(jié)律的改變不能看作解釋老年期抑郁癥的一個(gè)獨(dú)立的模式，它可能是各種生化異常和社會(huì)環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。
綜上所述的生化、生物節(jié)律、腦組織結(jié)構(gòu)、遺傳基因及心理社會(huì)綜合因素，促成老年期抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展。通過(guò)對(duì)老年期抑郁癥的長(zhǎng)期隨訪觀察，人們發(fā)現(xiàn)其中的器質(zhì)性癡呆發(fā)生率并不比一般社會(huì)人群中的發(fā)病率高。因此，很多學(xué)者推測(cè)，老年期抑郁癥的發(fā)病也許與某種老化有關(guān)，但在質(zhì)與量上都未達(dá)到像癡呆那樣明顯的病變程度。