情感性心境障礙

(一)發(fā)病原因
早在希波克拉底時(shí)代，即有躁狂癥和抑郁癥這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)。Kahlbaum(1882)首先提出躁狂和抑郁是同一疾病的兩個(gè)階段，不是兩個(gè)獨(dú)立疾病。1896年，克雷丕林明確把兩者劃為一個(gè)疾病分類(lèi)單元，命名為躁狂抑郁性精神病。這個(gè)名稱(chēng)一直沿用到現(xiàn)在。長(zhǎng)期以來(lái)，人們對(duì)心境障礙(情感性精神病)的病因作了很多探索：希波克拉底根據(jù)4種體液學(xué)說(shuō)認(rèn)為，抑郁癥為黑膽汁分泌過(guò)多;Kretchmer提出氣質(zhì)-體型-疾病相關(guān)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為本病多見(jiàn)于某些好交際、開(kāi)朗、好動(dòng)、興趣廣泛、容易過(guò)于喜悅或過(guò)于憂郁的人，也多見(jiàn)于矮胖體型的人，而這種氣質(zhì)和體型是構(gòu)成本病的基礎(chǔ);巴甫洛夫認(rèn)為躁狂癥則多見(jiàn)于強(qiáng)而不均衡神經(jīng)類(lèi)型的人，因?yàn)檫@種人抑制過(guò)程弱，而興奮過(guò)程占優(yōu)勢(shì)，在某些不良的機(jī)體條件下，可能發(fā)生躁狂抑郁性精神病。
隨著科技的進(jìn)步，人們對(duì)心境障礙的病因有了深入、科學(xué)的認(rèn)識(shí)。尤其是近20年來(lái)，世界各國(guó)科學(xué)家圍繞生物學(xué)因素(包括遺傳因素、素質(zhì)因素、軀體因素、生理、病理、生化等方面)和心理社會(huì)因素等方面對(duì)心境障礙的病因?qū)W進(jìn)行了大量的研究，積累了大量寶貴資料。具體在發(fā)病機(jī)制中闡述。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.生物化學(xué)
(1)生物胺：生物胺與情感障礙的關(guān)系是迄今為止研究最多、了解較深的領(lǐng)域之一。不少研究報(bào)道情感障礙患者存在生物胺水平或生物胺神經(jīng)通路功能和結(jié)構(gòu)的異常。其中去甲腎上腺素(NE)和五羥色胺(5-HT)被認(rèn)為相關(guān)性最大。表2列舉了抑郁癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的變化。
另外，活體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的抗抑郁藥以及有效的軀體治療(如電抽搐治療)在長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)，都會(huì)降低突觸后膜腎上腺素能和5-HT2受體敏感性。表3列舉了這方面的研究成果。這種長(zhǎng)期治療所帶來(lái)的變化與抗抑郁藥的起效時(shí)間恰恰相符。
①情感障礙的單胺學(xué)說(shuō)：對(duì)情感障礙進(jìn)行生物化學(xué)研究始于抗抑郁藥的出現(xiàn)。最初發(fā)現(xiàn)的兩類(lèi)抗抑郁藥，單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和三環(huán)抗抑郁藥(TCAs)，均作用于單胺在突觸部位的清除過(guò)程。MAOI抑制單胺(NE、5-HT、DA以及腎上腺素)氧化酶;而TCAs則阻斷單胺的另一主要清除途徑，再攝取。Schildkraut JJ(1965)、Bunney WE & DavisJM(1965)首先提出情感障礙發(fā)病的兒茶酚胺學(xué)說(shuō)。認(rèn)為，“某些抑郁癥的發(fā)生與兒茶酚胺，尤其是NE在重要腦區(qū)的絕對(duì)或相對(duì)缺乏有關(guān)，而躁狂則與兒茶酚胺過(guò)多有關(guān)”。Van Praag HM等(1970)發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人腦脊液5-HIAA含量低下，因此Coppen A等(1972)提出5-HT功能異常與情緒低落以及自殺行為等存在關(guān)聯(lián)。Prange A等根據(jù)有關(guān)NE和5-HT系統(tǒng)的研究提出了綜合這兩種遞質(zhì)系統(tǒng)的學(xué)說(shuō)，認(rèn)為5-HT系統(tǒng)的低下為NE功能改變所致的情感障礙提供了基礎(chǔ)。在5-HT功能低下的基礎(chǔ)上，NE功能低下出現(xiàn)抑郁，而NE功能亢進(jìn)則表現(xiàn)為躁狂。
②對(duì)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的研究：情感障礙患者腦脊液中兒茶酚胺代謝產(chǎn)物水平的變化可為這一學(xué)說(shuō)提供較為直接的證據(jù)。但迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者CSF中NE代謝產(chǎn)物MHPG含量變化無(wú)一定規(guī)律。而對(duì)于5-HT代謝產(chǎn)物5-HIAA的CSF含量的研究結(jié)果較一致，存在明顯自殺傾向的患者中此現(xiàn)象尤為突出。由于外周體液包括血液、尿液中單胺類(lèi)代謝產(chǎn)物的來(lái)源不僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
③對(duì)NE受體功能的探討：β-受體功能的下調(diào)(down-regulation)與臨床抗抑郁作用之間的關(guān)系，是目前抗抑郁藥作用機(jī)制研究中一致性最高、最為公認(rèn)的發(fā)現(xiàn)。這種關(guān)系存在于幾乎所有的抗抑郁治療，而且與臨床抗抑郁效果的產(chǎn)生具有明顯的時(shí)間上的一致性。另有資料顯示，突觸前β2-受體對(duì)NE的釋放形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)。因此，阻斷β2-受體可以增強(qiáng)NE系統(tǒng)功能。由于，突觸前β2-受體也存在于5-HT神經(jīng)元中，因而阻斷突觸前β2-受體的藥物，實(shí)際上同時(shí)作用于NE和5-HT兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。
④對(duì)5-HT受體功能的探討：5-HT系統(tǒng)與情感障礙發(fā)生之間的關(guān)系：用利舍平使5-HT耗竭可以促發(fā)抑郁癥;具有自殺傾向的抑郁癥患者腦脊液中5-HIAA含量下降，血小板對(duì)5-HT的攝取功能也下降。選擇性5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)主要作用于5-HT的再攝取，也有些新型抗抑郁藥物主要與不同亞型的5-HT受體結(jié)合，如奈法唑酮(nefazodone)是5-HT2受體拮抗劑，而ipsapirone是5-HT1A受體激動(dòng)劑。長(zhǎng)期采用這類(lèi)藥物治療均會(huì)導(dǎo)致突觸后膜5-HT2受體數(shù)目下降和5-HT再攝取功能下降。這可能與藥物抗抑郁作用關(guān)系更為直接。
研究者們?cè)噲D采用生物學(xué)標(biāo)志將抑郁癥區(qū)分為NE型和5-HT型。認(rèn)為可以采用主要作用于去甲基腎上腺素(NE)系統(tǒng)(如馬普替林、去甲替林、去甲丙米嗪等)或5-HT系統(tǒng)(如SSRIs)的藥物分別進(jìn)行治療以提高療效。但最近的研究發(fā)現(xiàn)中樞NE與5-HT系統(tǒng)之間存在著密切的交互作用，主要作用于一種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物可以由于這種交互作用繼發(fā)地影響到另一個(gè)乃至多個(gè)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能。如上述β2-受體對(duì)5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。因此，采用這種生物學(xué)特性對(duì)抑郁癥進(jìn)行分型尚為時(shí)過(guò)早。
⑤多巴胺(DA)學(xué)說(shuō)：有關(guān)抑郁癥的生物化學(xué)研究，主要集中在NE和5-HT兩種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，但也有研究認(rèn)為DA在情感障礙發(fā)病中也有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，降低DA水平的藥物如利舍平或疾病如帕金森病可導(dǎo)致抑郁，而提高DA功能的藥物如L-多巴、溴隱亭、酪氨酸、苯丙胺和丁胺苯丙酮(bupropion)可緩解抑郁癥狀。因此，最近有人提出抑郁癥發(fā)病與DA相關(guān)聯(lián)的學(xué)說(shuō)。一種認(rèn)為抑郁癥病人存在中腦邊緣系統(tǒng)DA功能失調(diào)，另一種認(rèn)為抑郁癥病人可能存在多巴胺D1受體功能低下。
(2)氨基酸、肽類(lèi)：γ-氨基丁酸(GABA)以及神經(jīng)活性肽類(lèi)如血管加壓素(vasopressin)和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，在情感障礙發(fā)病中也有一定作用。對(duì)GABA受體與情感障礙發(fā)病之關(guān)系的推想，主要來(lái)自一些治療躁狂癥或雙相情感障礙有效的抗癲癇藥物的應(yīng)用，如丙戊酸鈉、卡馬西平等。有研究顯示抑郁癥病人腦脊液和血漿中GABA含量下降。而三環(huán)抗抑郁藥、MAOI、SSRIS以及ECT均可提高GABAβ受體數(shù)目。中樞谷氨酸系統(tǒng)中主要的興奮性氨基酸與GABA功能具有相互制約作用。谷氨酸的受體可以分兩大類(lèi)，一類(lèi)與離子通道相耦聯(lián)，可能與癲癇的發(fā)病有一定關(guān)系，另一類(lèi)與G蛋白耦聯(lián)，為代謝性谷氨酸受體(mGluR)。代謝型谷氨酸受體分為5個(gè)亞型。其中mGluR2與抑郁癥的發(fā)病可能具有一定關(guān)聯(lián)。而mGluR2受體抗劑可能成為新一代有希望的抗抑郁藥物。
(3)第二信使系統(tǒng)：Rolipram是磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，在臨床試驗(yàn)中顯示有抗抑郁作用。據(jù)此認(rèn)為cAMP第二信使系統(tǒng)功能的高低與情感障礙的發(fā)病有關(guān)。抑郁癥病人存在cAMP功能的低下。當(dāng)磷酸二酯酶被抑制后，cAMP滅活過(guò)程受阻，使其功能增強(qiáng)，進(jìn)而起到抗抑郁作用。
與G蛋白耦聯(lián)的第二信使除cAMP外,還有磷酸肌醇(IP)系統(tǒng)。受體與興奮性配基結(jié)合后激活興奮性G蛋白(Gi)。Gi激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(PLC)。后者作用于細(xì)胞膜磷脂雙層內(nèi)側(cè)的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)，生成甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)。IP3釋放內(nèi)織網(wǎng)中貯存的Ca2 。而Ca2 與DAG共同作用，激活蛋白激酶C(PKC)。PKC可激活許多胞質(zhì)蛋白酶，進(jìn)而引發(fā)各種生物學(xué)過(guò)程，包括基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程。IP3在功能完成后需要由肌醇一磷酸酶水解，重新釋放出自由肌醇，再與DAG合成為IP，完成整個(gè)循環(huán)。而Li 離子是肌醇一磷酸酶的抑制劑。治療濃度的Li 由于抑制了肌醇一磷酸酶，阻斷了磷酸肌醇循環(huán)，導(dǎo)致IP第二信使功能改變，進(jìn)而達(dá)到治療躁狂發(fā)作的目的。因而，有學(xué)者推測(cè)，情感障礙的發(fā)病可能與IP第二信使功能異常有關(guān)。
2.神經(jīng)內(nèi)分泌 下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)中樞。而下丘腦本身也受到來(lái)自不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，如單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)。因此，情感障礙患者所出現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，可能主要地反映了單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的異常。就如傳統(tǒng)抗精神病藥物，能阻斷結(jié)節(jié)-漏斗多巴胺的功能，致使患者的催乳素水平升高一樣。理論上講，某種特定的神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變，有可能是情感障礙的病因，更可能是基礎(chǔ)腦功能異常的一種表現(xiàn)。
(1)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸：
①可的松濃度：
A.可的松分泌的調(diào)節(jié)過(guò)程如下：
a.室旁核神經(jīng)元分泌出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)。
b.CRH通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)酱贵w后葉，刺激垂體后葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 。
c.ACTH通過(guò)體循環(huán)到達(dá)腎上腺，刺激腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素可的松。
d.可的松通過(guò)快調(diào)節(jié)機(jī)制(對(duì)可的松濃度的升高速度敏感)作用于海馬的可的松受體，減少ACTH的釋放。
e.可的松還通過(guò)慢調(diào)節(jié)機(jī)制(對(duì)可的松穩(wěn)態(tài)濃度敏感)作用于垂體和腎上腺的受體減少ACTH的釋放并阻斷其興奮作用。
B.在抑郁癥病人中可以發(fā)現(xiàn)的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常包括：
a.高可的松血癥，晝夜分泌節(jié)律改變，即不出現(xiàn)見(jiàn)之于正常人的出現(xiàn)于夜半時(shí)分的谷底。
b.地塞米松脫抑制，約出現(xiàn)于半數(shù)的抑郁癥病人。
c.腎上腺體積增大。
d.ACTH所引起的糖皮質(zhì)激素分泌增強(qiáng)。
e.腦脊液中CRH水平升高。
f.ACTH分泌對(duì)外源性CRH反應(yīng)遲鈍。一般的講，抑郁程度越重，年齡越大，HPA軸異常就越明顯。
最近研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者ACTH基礎(chǔ)水平升高，其24h分泌節(jié)律也出現(xiàn)異常。而垂體體積也有增大。Young等(1997)采用metyrapone阻斷腎上腺分泌可的松，研究外源性CRH對(duì)ACTH分泌的影響。作者發(fā)現(xiàn)，盡管在抑郁病人CRH刺激所致的ACTH分泌出現(xiàn)遲鈍反應(yīng)，但當(dāng)給予阻斷可的松分泌的藥物后可以使該反應(yīng)恢復(fù)。這說(shuō)明抑郁病人所出現(xiàn)的ACTH分泌遲鈍是由于可的松水平升高所致。
Raadsher等(1995)對(duì)抑郁癥自殺患者的尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，這些病人下丘腦室旁核含有CRH的神經(jīng)元數(shù)量以及CRH的mRNA含量均升高，提示抑郁癥病人垂體-腎上腺功能的異常與下丘腦CRH分泌增強(qiáng)有關(guān)。而ACTH分泌的反應(yīng)遲鈍可能是由于長(zhǎng)期的CRH功能亢進(jìn),導(dǎo)致了垂體CRH受體功能下調(diào)。同時(shí)，可的松濃度的升高也對(duì)ACTH的分泌形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)。
最近研究發(fā)現(xiàn)，CRH不但作為一種內(nèi)分泌激素影響垂體后葉釋放ACTH，而且還作為一種神經(jīng)遞質(zhì)在不同腦區(qū)產(chǎn)物生物學(xué)作用。更為重要的是，下丘腦中的CRH受體，即調(diào)節(jié)ACTH釋放的神經(jīng)通路，與其他腦區(qū)中的CRH受體的調(diào)節(jié)機(jī)制不同。因此，除了促進(jìn)ACTH的釋放外，CRH在整合伴發(fā)于應(yīng)激、焦慮和抑郁時(shí)的激素、行為和自主神經(jīng)功能的過(guò)程中有重要作用。
在抑郁癥病人同時(shí)還發(fā)現(xiàn)有外周皮質(zhì)激素受體功能的改變。皮質(zhì)激素細(xì)胞內(nèi)受體有兩種類(lèi)型。Ⅰ型受體又稱(chēng)為鹽皮質(zhì)激素受體，對(duì)血中可的松具有高親和力，與晝夜節(jié)律的保持有關(guān)。Ⅱ型受體又稱(chēng)為糖皮質(zhì)激素受體，對(duì)可的松親和力低，與可的松水平升高時(shí)所形成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用有關(guān)，也與地塞米松的作用有關(guān)。抑郁發(fā)作時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)激素受體功能的改變，削弱糖皮質(zhì)激素的作用。因此切斷了HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致HPA軸功能持久的處于活動(dòng)狀態(tài)。受體功能的改變也可以解釋為什么抑郁癥病人不出現(xiàn)見(jiàn)之于腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)病人的軀體體征。
盡管針對(duì)直接糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目進(jìn)行的研究未得到一致的結(jié)論，但針對(duì)受體功能的研究結(jié)果卻較為一致地發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人細(xì)胞上的糖皮質(zhì)激素受體功能低于正常人，糖皮質(zhì)激素對(duì)效應(yīng)器官的抑制作用低于正常人，這種差異在地塞米松抑制試驗(yàn)陽(yáng)性的受試者更為突出。在研究中讓病人與正常人同時(shí)服用地塞米松，或?qū)⒓?xì)胞在體外與地塞米松或可的松一道孵育，加入促細(xì)胞分裂劑后，取自抑郁癥病人的淋巴細(xì)胞增殖不像正常細(xì)胞那樣受到抑制，自然殺傷細(xì)胞活動(dòng)也不受抑制。這一現(xiàn)象在抑郁好轉(zhuǎn)后即會(huì)消失。Holsboer和Barden(1996)發(fā)現(xiàn)，采用數(shù)種抗抑郁藥物或ECT處理動(dòng)物可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)值以及應(yīng)激后增加值下降，同時(shí)提高重要腦區(qū)中糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合率及其mRNA含量。更為有意義的是，這種變化也要在用藥2～3周后出現(xiàn)，與抗抑郁效果的出現(xiàn)時(shí)間相符。體外試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可以增加糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目或增強(qiáng)其功能。
下丘腦以外的CRH系統(tǒng)功能與下丘腦CRH功能不一，其調(diào)節(jié)方式也不同。抑郁癥病人腦脊液中CRH水平的升高可能主要地反映了下丘腦以外的CRH系統(tǒng)功能狀態(tài)。抑郁癥自殺病人尸檢發(fā)現(xiàn)有額葉皮質(zhì)CRH受體的減少。這說(shuō)明抑郁癥可能存在下丘腦以外CRH突觸前釋放增高和突觸后受體功能的下調(diào)。給動(dòng)物進(jìn)行CRH腦室內(nèi)或特定腦區(qū)注射可導(dǎo)致出現(xiàn)焦慮抑郁樣行為。這種行為可以采用CRH受體拮抗劑來(lái)抵消。這些資料均提示，腦內(nèi)CRH的增高可能是抑郁、焦慮癥狀乃至抑郁癥、焦慮癥發(fā)生的基礎(chǔ)。
②地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)：地塞米松是人工合成的可的松類(lèi)似物。其效價(jià)遠(yuǎn)高于可的松。給正常人口服地塞米松可以抑制可的松的分泌。不少研究發(fā)現(xiàn)，大約50%的抑郁癥病人口服地塞米松后可的松的分泌未被抑制，即地塞米松抑制試驗(yàn)陽(yáng)性。標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中于晚11時(shí)取血測(cè)定基礎(chǔ)可的松濃度，并讓病人口服地塞米松1mg。于第2天16時(shí)(17h后)和23時(shí)(24h后)再取血測(cè)定可的松濃度。如可的松濃度高于5μg%是謂DST陽(yáng)性。既往曾采用DST試驗(yàn)作為抑郁癥的輔助診斷指標(biāo)。周東豐等報(bào)道雙相情感障礙DST陽(yáng)性率為52%，更年期抑郁癥陽(yáng)性率為67%。
盡管正常人DST陽(yáng)性率較低，但其他精神障礙病人DST也有較高的陽(yáng)性率，使得DST作為診斷指標(biāo)的價(jià)值下降。最近的研究提示，DST在評(píng)價(jià)病人是否復(fù)發(fā)，指導(dǎo)維持治療用藥方面具有一定的價(jià)值。如果抑郁癥病人在治療后抑郁狀態(tài)好轉(zhuǎn)，同時(shí)DST轉(zhuǎn)陰，其復(fù)發(fā)的可能性較小;反之，如果抑郁好轉(zhuǎn)但DST持續(xù)陽(yáng)性，其復(fù)發(fā)的幾率較大，需要長(zhǎng)期的維持用藥。
由于地塞米松只作用于垂體的可的松受體，因此不能用于評(píng)價(jià)其他部位可的松受體功能的改變。因此，最近的研究中采用可的松代替地塞米松進(jìn)行此種抑制試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的可的松快速負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路存在缺陷。
(2)下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸：HPT軸的功能特點(diǎn)與HPA軸類(lèi)似。下丘腦分泌的甲狀腺刺激素釋放激素(TRH)經(jīng)垂體門(mén)脈系統(tǒng)到達(dá)垂體后葉，刺激含有甲狀腺刺激素(TSH)的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放TSH。TSH經(jīng)體循環(huán)到達(dá)甲狀腺，導(dǎo)致甲狀腺素(T4)和3，5，3-三碘甲狀腺原胺酸(T3)的釋放。T4在甲狀腺之外也可被轉(zhuǎn)化為T(mén)3。而T4和T3對(duì)TRH和TSH的釋放又形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，達(dá)到生理平衡。
甲狀腺功能與情緒的關(guān)系在臨床上被認(rèn)識(shí)較早。甲狀腺功能的亢進(jìn)會(huì)伴發(fā)一系列的情緒癥狀，如焦慮、抑郁、激動(dòng)、疲勞、情緒不穩(wěn)等。而甲狀腺功能低下的臨床表現(xiàn)在不少方面可與抑郁癥相混淆，如運(yùn)動(dòng)性遲滯、疲勞、性功能減退、抑郁情緒以及自殺傾向等。甲低所伴發(fā)的睡眠過(guò)多和體重增加有可能使醫(yī)生將之誤診為不典型抑郁癥。
如果不針對(duì)甲狀腺的原發(fā)病進(jìn)行有效的治療，單單采用抗抑郁藥物治療其伴發(fā)的情緒癥狀效果不佳。另一方面，采用三環(huán)抗抑郁藥與T3合并治療難治性抑郁癥經(jīng)?？色@得較好的療效。
抑郁癥病人可以出現(xiàn)甲狀腺素分泌晝夜節(jié)律的消失或平坦，其TSH和T3血清濃度也可下降，而TRH對(duì)TSH分泌的激動(dòng)作用也消失或減弱，即TRH興奮試驗(yàn)陽(yáng)性。外源性TRH不能促進(jìn)TSH的分泌可能是由于抑郁癥病人長(zhǎng)期存在TRH功能亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致TRH受體功能下調(diào)。與之相符的發(fā)現(xiàn)是抑郁癥病人存在腦脊液TRH含量的升高。而最近的研究也發(fā)現(xiàn)，直接向腦脊液中注射TRH可產(chǎn)生抗抑郁效果(Marangell等，1997)，因?yàn)樗梢耘まD(zhuǎn)TRH受體功能下調(diào)所帶來(lái)的生理效應(yīng)。
TRH興奮試驗(yàn)是曾經(jīng)用于協(xié)助抑郁癥臨床診斷的方法之一。其做法是，首先測(cè)定T3、T4和TSH基礎(chǔ)水平，于上午9時(shí)靜脈注射300～500μg的TRH，于注射后30、60和90min各取血測(cè)定血清TSH水平。若給藥后的最大值與注射前基線值的差異小于6μU/ml，即為T(mén)RH興奮試驗(yàn)陽(yáng)性。抑郁癥病人TRH試驗(yàn)陽(yáng)性率在40%左右，但它與DST試驗(yàn)陽(yáng)性者并不完全重疊。將這兩項(xiàng)試驗(yàn)相互結(jié)合，陳光等發(fā)現(xiàn)其在抑郁癥病人的陽(yáng)性率可達(dá)70%。
最近有研究發(fā)現(xiàn)，10%的抑郁癥病人血清中存在抗甲狀腺抗體，在雙相Ⅰ型病人中最常見(jiàn)。事實(shí)上，見(jiàn)之于抑郁癥的這些HPT軸的功能變化并非抑郁癥所特有，也可見(jiàn)之于躁狂、酒依賴(lài)等病人。因此，其臨床意義有待進(jìn)一步探討。
(3)其他激素分泌的改變：生長(zhǎng)激素(GH)的分泌存在晝夜節(jié)律，于慢眼動(dòng)睡眠期達(dá)到高峰。抑郁癥病人這種峰值變平坦?？蓸?lè)定所導(dǎo)致的GH分泌增加在抑郁癥病人也變得遲鈍。
抑郁癥還可伴有其他激素分泌節(jié)律的改變。如退黑激素分泌下降，給予色氨酸不能促進(jìn)催乳素的分泌，尿促性素和黃體生成激素分泌下降，而在男性則會(huì)出現(xiàn)睪丸素水平的下降。
3.神經(jīng)免疫學(xué) 最近數(shù)十年的研究發(fā)現(xiàn)，人體免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。而在其中起橋梁作用的是內(nèi)分泌系統(tǒng)。由于內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)乃至免疫功能的影響因素頗多，因此，在了解它們與情感障礙的關(guān)系時(shí)需要注意到以下兩點(diǎn)： 首先，免疫功能與內(nèi)分泌功能之間存在密切的相互調(diào)節(jié)，因此影響內(nèi)分泌功能的精神障礙或生活事件均可能對(duì)免疫功能造成影響。這在治療軀體疾病尤其是感染、腫瘤伴發(fā)的情感障礙的時(shí)候必須充分考慮到。再者，由于免疫功能對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能存在反向調(diào)節(jié)，因此免疫調(diào)質(zhì)如細(xì)胞因子和免疫學(xué)過(guò)程可能會(huì)影響到神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，進(jìn)而在精神障礙的病理生理學(xué)過(guò)程中起重要作用。概括來(lái)說(shuō)，情感障礙伴隨的免疫功能改變既可能是果，進(jìn)而影響患者的生理功能，也可能是因，由此導(dǎo)致情感障礙的形成或遷延。
有關(guān)應(yīng)激事件對(duì)免疫系統(tǒng)的影響開(kāi)始最早。應(yīng)激事件對(duì)免疫系統(tǒng)的影響可以是興奮性的也可以是抑制性的，取決于事件的持續(xù)時(shí)間。在喪親者免疫功能變化的研究中發(fā)現(xiàn)，喪親者的抑郁程度與其免疫功能變化密切相關(guān)。對(duì)抑郁癥的早期研究發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞免疫反應(yīng)下降。但此后的研究結(jié)果各不相同。但嚴(yán)重抑郁、年長(zhǎng)、男性病人的免疫功能改變較為突出。
情緒障礙和應(yīng)激事件可以影響免疫功能，而免疫功能的改變也可能成為情感障礙的原因。最初的證據(jù)來(lái)自各種細(xì)胞因子水平升高狀態(tài)中所出現(xiàn)的行為癥狀，包括抑郁情緒。這些表現(xiàn)被稱(chēng)為患病行為(sickness behavior)。它是由于趨炎細(xì)胞因子的應(yīng)用所造成的，這些因子包括白細(xì)胞介素(IL)2和3、腫瘤壞死因子、干擾素-α/β等。其癥狀有衰弱、疲乏、倦怠、快感缺失、貪睡、厭食、社交孤立、痛覺(jué)過(guò)敏以及注意力不集中等。在重性抑郁癥也發(fā)現(xiàn)有血清趨炎細(xì)胞因子水平的升高，包括IL-6和快反應(yīng)蛋白(如觸珠蛋白、C-反應(yīng)蛋白、α1-酸性糖蛋白)。這種快反應(yīng)過(guò)程可能導(dǎo)致L-色氨酸含量下降，致使腦中5-HT水平下降。另外，IL-l可通過(guò)直接抑制糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)及其功能而阻斷糖皮質(zhì)激素對(duì)效應(yīng)組織的作用，因而通過(guò)損害其負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能而致使HPA軸功能亢進(jìn)。
4.睡眠與腦電生理異常 入睡困難、早醒、時(shí)睡時(shí)醒或睡眠過(guò)度是抑郁癥的常見(jiàn)癥狀。而躁狂時(shí)則常出現(xiàn)睡眠要求減少。因此，情感障礙與睡眠以及睡眠腦電變化的關(guān)系很早就受到研究者的重視。主要發(fā)現(xiàn)有：睡眠出現(xiàn)延遲、快眼動(dòng)(REM)睡眠潛伏期(從入睡到REM睡眠開(kāi)始的時(shí)間)縮短、首次REM睡眠時(shí)程延長(zhǎng)、δ波睡眠異常等。腦電圖研究則發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人存在P300和N400潛伏期延長(zhǎng)。全睡眠剝奪或REM睡眠療法對(duì)抑郁癥具有短期的良好療效，這也說(shuō)明睡眠節(jié)律改變?cè)谇楦姓系K發(fā)病中具有重要意義。
由于抗癲癇藥物治療雙相障礙有效，使人們認(rèn)識(shí)到腦電生理活動(dòng)與情緒活動(dòng)之間存在密切的關(guān)系。有一種“點(diǎn)火”學(xué)說(shuō)認(rèn)為，反復(fù)給神經(jīng)元施加閾下刺激最終會(huì)導(dǎo)致動(dòng)作電位。因此，情感障礙病人可能存在大腦顳葉皮質(zhì)的反復(fù)“點(diǎn)火”狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)的不穩(wěn)定，這可能與雙相情感障礙有關(guān)。而抗癲癇藥如丙戊酸鈉、卡馬西平，就是由于阻斷了這種反復(fù)的閾下電刺激起到情緒穩(wěn)定作用。
5.腦影像學(xué)研究 有關(guān)情感障礙的腦影像學(xué)研究尚無(wú)一致的可重復(fù)的結(jié)論性研究成果?，F(xiàn)有的研究有以下發(fā)現(xiàn)：
①部分雙相Ⅰ型病人，尤其是男性，存在腦室擴(kuò)大;
②重性抑郁癥患者的腦室擴(kuò)大不如雙相Ⅰ型病人顯著，但具有精神病性癥狀的抑郁癥病人的腦室擴(kuò)大較明顯;
③磁共振成像(MRI)研究也發(fā)現(xiàn)重性抑郁病人尾狀核體積縮小，額葉萎縮;
④抑郁癥病人海馬T1松弛時(shí)間異常;
⑤雙相Ⅰ型病人發(fā)現(xiàn)有深層白質(zhì)損害;
⑥采用單光子發(fā)射成像(SPECT)或正電子發(fā)射成像(PET)，部分抑郁癥患者大腦皮質(zhì)，尤其是額葉皮質(zhì)血流量減少;
⑦采用磁共振光譜(MRS)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，雙相Ⅰ型病人存在細(xì)胞膜磷脂代謝的異常，這與雙相情感障礙發(fā)病的第二信使學(xué)說(shuō)以及Li 離子的作用位點(diǎn)相吻合。動(dòng)物試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了Li 離子對(duì)磷脂代謝的影響。
6.遺傳學(xué)研究 迄今為止的遺傳學(xué)研究肯定地發(fā)現(xiàn)，在情感障礙的發(fā)病中遺傳學(xué)因素具有重要作用，但遺傳學(xué)影響的作用方式則十分復(fù)雜。只用遺傳學(xué)一種因素解釋情感障礙的發(fā)生是行不通的。心理社會(huì)因素不但在情感障礙發(fā)病中起重要作用，在某些病人可能起決定作用，直接導(dǎo)致障礙的發(fā)生。另一方面，遺傳因素對(duì)雙相障礙的影響較抑郁癥為強(qiáng)。
(1)家系調(diào)查：情感障礙的家系調(diào)查結(jié)果比較一致。雙相障礙病人先證者的一級(jí)親屬中雙相障礙的發(fā)生率較正常人的一級(jí)親屬高8～18倍，而抑郁障礙的發(fā)生率較之高2～10倍。抑郁癥先證者一級(jí)親屬中雙相障礙發(fā)生率較正常人一級(jí)親屬高1.5～2.5倍，而抑郁癥發(fā)病率較之高2～3倍。這種差距隨被調(diào)查者與先證者血緣關(guān)系的疏遠(yuǎn)而縮小。雙相障礙的遺傳度也較高，表現(xiàn)在50%的雙相障礙病人的雙親至少有一位患有情感障礙。如果雙親中有一位患有雙相障礙，其子女發(fā)生情感障礙的幾率為25%;而如果雙親均有雙相障礙，其子女發(fā)生情感障礙的幾率則增加到50%～75%。
(2)雙生子調(diào)查：雙生子調(diào)查的主要發(fā)現(xiàn)是單卵雙生子問(wèn)雙相情感障礙同病率為33%～90%，重性抑郁癥同病率約50%。而異卵雙生子間雙相障礙同病率為5%～25%，重性抑郁癥同病率10%～25%。盡管每個(gè)個(gè)別研究所報(bào)道的同病率各不相同，但每個(gè)研究幾乎均發(fā)現(xiàn)雙卵雙生子的同病率顯著高于異卵雙生子。
(3)寄養(yǎng)子調(diào)查：有研究者認(rèn)為，存在情感障礙的父母或有此種患者的家庭會(huì)對(duì)其子女造成不利的環(huán)境影響，進(jìn)而導(dǎo)致精神障礙發(fā)生率的升高。也就是說(shuō)，單單進(jìn)行家系或雙生子調(diào)查尚不足以完全確證遺傳因素的作用。而寄養(yǎng)子研究的調(diào)查對(duì)象為具有情感障礙的父母的生物學(xué)子女在出生后即寄養(yǎng)到別的正常家庭中的情況。由于孩子在出生后不久即寄養(yǎng)到別處，因此可以基本排除血親對(duì)子女生長(zhǎng)發(fā)育所帶來(lái)的環(huán)境影響。此類(lèi)調(diào)查同樣顯示情感障礙具有明顯的遺傳傾向。Mendlewicz &Rainer(1977)調(diào)查了29例雙相障礙寄養(yǎng)子的雙親，發(fā)現(xiàn)其血緣父母中31%存在情感障礙，而其寄養(yǎng)父母中只有12%存在情感障礙。寄養(yǎng)先證者血親的情感障礙發(fā)病率與其他雙相障礙先證者血親的發(fā)病率(26%)接近，明顯高于正常寄養(yǎng)子的血親和養(yǎng)親(2%～9%)。其他研究結(jié)果與此類(lèi)似，均發(fā)現(xiàn)患病父母的親生子女即使寄養(yǎng)到基本正常的環(huán)境中仍具有較高的情感障礙發(fā)生率。而患病父母的寄養(yǎng)到別處的親生子女情感障礙的發(fā)生率與未寄養(yǎng)的子女接近，顯示環(huán)境因素在其中所起的作用不如遺傳因素來(lái)得直接和重要。
(4)基因連鎖研究：采用最新的限制性酶切片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)技術(shù)，不少研究者對(duì)特定基因或基因標(biāo)記與情感障礙進(jìn)行了不少有益的探索性研究。業(yè)已報(bào)道的與情感障礙，尤其是雙相障礙相關(guān)聯(lián)的遺傳標(biāo)記包括第5、11和X染色體。如果與情感障礙的生物化學(xué)改變共同考慮，可以發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體基因位于第5號(hào)染色體上，酪氨酸羥化酶(兒茶酚胺合成途徑的限速酶)基因位于第11號(hào)染色體上。這些研究有些只是孤立的單個(gè)報(bào)道，有些被后來(lái)的研究重復(fù)，有些則在以后的研究中未能成功地重復(fù)出來(lái)。迄今為止，沒(méi)有一項(xiàng)研究成果能夠被重復(fù)驗(yàn)證。其原因可能是與某種基因可能與某個(gè)家庭的情感障礙發(fā)生有關(guān)，但不一定具有普遍意義。Egeland等(1987)對(duì)Amish家族雙相障礙的基因連鎖研究具有很好的代表性。盡管研究者成功地將相關(guān)基因定位于第11號(hào)染色體的短臂上，但其結(jié)果在其后的研究中未能被成功地重復(fù)。X染色體與雙相障礙的連鎖研究結(jié)果與此類(lèi)似。X染色體上含有色盲基因和葡萄糖-6-磷酸水解酶基因，因而這兩種疾病都是X-連鎖遺傳性疾病。有研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙與此兩種基因存在連鎖，而另外的一些研究則否定了這種結(jié)果。可能這種連鎖存在于一部分(也許不是大部分)患者之中。無(wú)論如何，在解釋基因連鎖研究結(jié)果時(shí)需要慎重。
7.心理社會(huì)因素 采用單一遺傳因素顯然無(wú)法滿意地解釋情感障礙尤其是抑郁癥的病因。即使遺傳因素在其發(fā)病中起重要作用，環(huán)境因素的誘發(fā)，乃至致病作用依然不容忽視。一般認(rèn)為，遺傳因素在情感障礙發(fā)生中可能導(dǎo)致一種易感素質(zhì)，例如某種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)或其他生理功能的不穩(wěn)定。而具有這種易感素質(zhì)的人在一定的環(huán)境因素的促發(fā)下發(fā)病。易感素質(zhì)并非全或無(wú)的存在，而是呈現(xiàn)一種過(guò)渡狀態(tài)。較為易感的人在較輕的環(huán)境因素影響下即可能發(fā)病;而較不易感的人在較重大的環(huán)境因素影響仍可能發(fā)病。當(dāng)然，易感素質(zhì)并不一定完全來(lái)自遺傳，早年生活經(jīng)歷如童年喪親經(jīng)歷的影響也是不可忽視的。比較安全的假設(shè)是，遺傳因素對(duì)雙相障礙影響較大，而環(huán)境因素對(duì)抑郁癥的發(fā)生作用更重要。
(1)生活事件與環(huán)境應(yīng)激事件：創(chuàng)傷性生活事件與心境障礙發(fā)病關(guān)系密切。在情感障礙發(fā)作前常常會(huì)存在應(yīng)激性生活事件。有人報(bào)道最近6個(gè)月內(nèi)有重大生活事件者，抑郁發(fā)作的危險(xiǎn)率可增加6倍，自殺危險(xiǎn)率增加7倍。生活事件的嚴(yán)重程度與發(fā)病時(shí)間有關(guān)，遇有意外災(zāi)害、至親亡故、較大經(jīng)濟(jì)損失等重大負(fù)性生活事件者，1年內(nèi)抑郁發(fā)作危險(xiǎn)性比正常人群高。慢性心理社會(huì)刺激如失業(yè)、慢性疾病等也會(huì)導(dǎo)致抑郁發(fā)作。據(jù)西方國(guó)家調(diào)查，低階層比高階層重性抑郁癥患病率約高2倍，而雙相障礙以高階層為多。但應(yīng)指出，并非所有遭受重大事件者都得病，也不是都患心境障礙，本病的發(fā)生還需從遺傳、生理、生化等生物因素的綜合作用來(lái)全面考慮。一種解釋是，發(fā)生于首次發(fā)作前的應(yīng)激性生活事件會(huì)在病人身上產(chǎn)生導(dǎo)致腦生理活動(dòng)的持久性改變。這種持久性改變可能會(huì)改變一些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以及細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)的功能狀態(tài)，還可能出現(xiàn)神經(jīng)元的喪失和突觸體的減少等組織結(jié)構(gòu)上的改變。這樣就使患者處于一種高危狀態(tài)，此后的發(fā)作可能不需要明顯的應(yīng)激事件也可能發(fā)生。對(duì)于應(yīng)激事件在抑郁癥發(fā)生上的地位有不同的解釋。有人認(rèn)為它是病因性的，直接導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生;另一些人則認(rèn)為這種事件只是促發(fā)了一種潛在的狀態(tài)，使之提前發(fā)作而已。采用上述的易感素質(zhì)-環(huán)境因素過(guò)渡狀態(tài)理論可能更容易理解生活事件的作用。
(2)心理學(xué)理論：有關(guān)情感障礙發(fā)生的心理學(xué)理論很多，涉及經(jīng)典精神分析理論，精神分析導(dǎo)向的精神動(dòng)力學(xué)理論，學(xué)習(xí)理論，認(rèn)知理論等。精神分析理論強(qiáng)調(diào)童年經(jīng)歷對(duì)成年期障礙的影響，將抑郁癥看做對(duì)親密者所表達(dá)的攻擊，以及未能擺脫的童年壓抑體驗(yàn)。另外一些精神分析家認(rèn)為抑郁癥是存在于自我與超我之間的矛盾，或自我內(nèi)部的沖突。
學(xué)習(xí)理論則采用“獲得性無(wú)助”解釋抑郁癥的發(fā)生。動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將動(dòng)物放入一個(gè)無(wú)法脫逃的反復(fù)電擊處境中。動(dòng)物在開(kāi)始時(shí)會(huì)拼命地試圖擺脫。一段時(shí)間后，它會(huì)完全放棄努力，因而它了解到這種處境是無(wú)法擺脫的，它是處于一種無(wú)助狀態(tài)。而患有抑郁癥的人具有相同的無(wú)助體驗(yàn)。如果醫(yī)生使病人獲得一種對(duì)自我當(dāng)前狀態(tài)的控制和支配感，抑郁狀態(tài)就會(huì)好轉(zhuǎn)。因此采用行為獎(jiǎng)賞和正性強(qiáng)化方法治療抑郁癥有效。
認(rèn)知理論認(rèn)為，抑郁癥病人存在一些認(rèn)知上的誤區(qū)，如對(duì)生活經(jīng)歷的消極的扭曲體驗(yàn)，消極的自我評(píng)價(jià)，悲觀無(wú)助。認(rèn)知治療的目的就是辨認(rèn)這些消極的認(rèn)知誤區(qū)，采用行為作業(yè)方法來(lái)矯正病人的思維。