遺傳性球形紅細胞增多癥

(一)發(fā)病原因
在大多數(shù)患者家族中HS呈常染色體顯性遺傳。最近的研究顯示，HS患者可有第8號染色體短臂缺失。多數(shù)HS患者具有家族史，約1/4的HS患者則缺乏明顯的家族史，可能與基因突變有關，在這些新發(fā)病患者的后代中，約50%將患HS。常染色體隱性遺傳的HS患者往往是合并新的突變才發(fā)病，臨床表現(xiàn)一般較明顯。
(二)發(fā)病機制
HS的基本病理變化是紅細胞膜蛋白基因的異常，其主要的分子病變涉及膜收縮蛋白(spectrin)、錨蛋白(ankyrin)、4.2蛋白(protein 4.2)和區(qū)帶3蛋白(band 3)。
1.HS的分子病變
(1)錨蛋白缺乏：30%～60%的HS患者有錨蛋白缺乏，在顯性遺傳和隱性遺傳性HS中均可出現(xiàn)，其特點是同時有膜收縮蛋白缺乏，且缺乏程度二者大致相同。目前已經(jīng)清楚，錨蛋白缺乏是原發(fā)的，主要由于基因突變導致錨蛋白合成障礙，而膜收縮蛋白的缺乏為繼發(fā)，由于沒有足夠的錨蛋白將它連接于區(qū)帶3蛋白，從而導致膜收縮蛋白的丟失。錨蛋白/膜收縮蛋白缺乏的程度與球形紅細胞的形成率、紅細胞滲透脆性的增高幅度、溶血的嚴重度及對脾切除的治療反應呈正相關。在顯性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多為輕度缺乏(為正常的70%～90%)，臨床僅有輕、中度溶血;在隱性遺傳性HS患者中，錨蛋白/膜收縮蛋白多數(shù)呈重度缺乏(為正常的30%～50%)，臨床常產(chǎn)生危及生命而需依賴于輸血的重度溶血。
在顯性遺傳性HS，移碼突變、無義突變和mRNA剪接異常是導致錨蛋白缺乏最常見的原因。少數(shù)無義突變所致的HS，正常等位基因的過度表達可部分代償突變造成的錨蛋白缺乏，從而影響HS的臨床表現(xiàn)的嚴重程度。在隱性遺傳性HS患者中，常見的缺陷是啟動子突變，在翻譯起點上游第108個核苷酸由胸腺嘧啶變成胞嘧啶。在部分患者中，可發(fā)現(xiàn)在相應的另一個等位基因上也發(fā)生無義突變，使錨蛋白喪失結(jié)合區(qū)帶3蛋白的能力。
(2)區(qū)帶3蛋白缺乏：15%～40%的HS有區(qū)帶3蛋白缺乏，它僅見于顯性遺傳，特點是區(qū)帶3蛋白輕度缺乏(為正常的50%～90%)，僅引起輕度的溶血。區(qū)帶3蛋白缺乏所致HS最顯著的特征是血片中可見到許多蘑菇或鉗狀紅細胞?；蛲蛔兂橐拼a或無義突變。
(3)膜收縮蛋白缺乏：原發(fā)性膜收縮蛋白缺乏少見，發(fā)生率低于5%。β鏈缺乏多于α鏈缺乏，前者主要見于顯性遺傳，后者僅見于隱性遺傳。β鏈缺乏主要由于點突變(DNA第220個核苷酸由TGG-CGG，Arg→His)，影響膜收縮蛋白的結(jié)合力。α鏈缺乏一般不引起臨床癥狀。
(4)區(qū)帶4.2蛋白缺乏：4.2蛋白缺乏所致HS相對較少見，日本比歐洲多。4.2蛋白缺乏既可能是原發(fā)，也可能繼發(fā)于區(qū)帶3蛋白缺乏。繼發(fā)性缺乏是由于區(qū)帶3蛋白膜外區(qū)的結(jié)合功能異常而致4.2蛋白丟失。原發(fā)性缺陷僅見于隱性遺傳，主要由于DNA發(fā)生點突變或移碼突變。臨床特征為具有中、重度溶血，血片中可見到巨形紅細胞(光鏡下)，紅細胞滲透脆性中度增高。
HS的膜蛋白缺陷，各國報道有所不同：Saad等(1994)報道用SDS-PAGE電泳分析巴西9個無關家族14例HS，39%有單獨膜收縮蛋白缺乏，13%為錨蛋白與收縮蛋白聯(lián)合缺乏，13%為區(qū)帶3蛋白缺乏，1例只有錨蛋白缺乏而不伴收縮蛋白缺乏。Omtoft等(1994)也用電泳法分析丹麥17例HS：與20例正常人相比較，發(fā)現(xiàn)HS患者膜收縮蛋白α鏈、蛋白4.2、膜動蛋白減少、區(qū)帶3蛋白及G3PD增多，認為區(qū)帶3蛋白增加及4.2蛋白減少可作為HS的診斷指標。Inoue等用電泳法分析日本32個家族47例HS、發(fā)現(xiàn)錨蛋白與膜收縮蛋白單獨或聯(lián)合缺陷者不到20%，而50%的病人有區(qū)帶3和(或)4.2蛋白的缺乏。我院與北京兒童醫(yī)院(1991)用上法分析14例HS，發(fā)現(xiàn)9例有膜收縮蛋白缺乏，1例有錨蛋白缺乏。Savvides等(1993)報道美國20個家族39例顯性HS，用放射免疫法測定膜蛋白，發(fā)現(xiàn)75%有收縮蛋白缺乏，80%有錨蛋白缺乏，1例有明顯錨蛋白缺乏，而收縮蛋白僅輕度缺乏?？傮w來說，顯性HS差不多都是上述兩種膜蛋白同時缺乏，兩者缺乏程度相似。Pekrun等(1993)用酶標法測定德國45例HS中，16例屬輕型，錨蛋白及收縮蛋白輕度減少，29例病情中度嚴重，二種膜蛋白減至正常之60%。各地分析結(jié)果不同，一方面可能有地區(qū)差別，另一方面電泳法受諸多因素影響，應該采用更精確的方法證實。
2.HS紅細胞球形化的機制 HS紅細胞的基本特征是隨著循環(huán)時間的延長，細胞膜脂質(zhì)逐漸丟失，細胞表面積減少，最后形成球形。正常紅細胞膜的內(nèi)表面60%由膜骨架襯托，骨架蛋白與膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層間的微弱結(jié)合，具有穩(wěn)定膜脂雙層的作用。HS紅細胞由于膜骨架蛋白和膜脂質(zhì)雙層之間的垂直連接存在缺陷，導致雙層脂質(zhì)不穩(wěn)定，使未被膜骨架支持的脂質(zhì)以出芽形式形成囊泡而丟失，膜脂質(zhì)的丟失使紅細胞表面積減少，表面積和體積比例降低，細胞遂變成球形。膜蛋白間的垂直連接障礙既可能主要是由于膜收縮蛋白/錨蛋白的缺乏，也可能主要是由區(qū)帶3蛋白的缺乏。由于膜收縮蛋白是膜骨架的主要蛋白，若膜收縮蛋白缺乏(原發(fā)或繼發(fā)于錨蛋白缺乏)，則膜骨架致密程度減小，缺乏骨架支持的脂質(zhì)易于形成囊泡從膜上丟失。區(qū)帶3蛋白在膜上形成四聚體或高聚體，且穿膜數(shù)次。若區(qū)帶3蛋白缺乏，則膜中出現(xiàn)缺乏區(qū)帶3蛋白的區(qū)域，膜骨架失去與膜的結(jié)合點，膜脂質(zhì)也就失去骨架的支持，同樣以囊泡形式丟失，其結(jié)果都是形成球形紅細胞。
3.溶血機制 脾臟是HS紅細胞破壞的主要臟器。構(gòu)成HS紅細胞破壞的2個基本因素是：
①紅細胞內(nèi)在缺陷使膜面積減少而成球形;
②脾臟結(jié)構(gòu)的完整。已經(jīng)證明正常人紅細胞在HS患者體內(nèi)的生存期正常，而HS的紅細胞只有在無脾者體內(nèi)生存期才能維持正常，說明HS首先有紅細胞內(nèi)在缺陷，才易在脾臟破壞。脾臟對HS紅細胞的作用有二：
①扣留并吞噬清除球形細胞;
②加速球形細胞的形成，機制不清，推測可能是由于紅細胞被扣留于脾髓內(nèi)，葡萄糖利用受限、ATP減少、乳酸積聚、pH下降，在此情況下更易變成球形。