肝肺綜合征

(一)發(fā)病原因
引發(fā)低氧血癥的肝病病因：各種急、慢性肝病均可伴有肺血管異常和動脈低氧血癥，最主要的是慢性肝病導(dǎo)致的肝硬化病人，特別是隱源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原發(fā)性膽汁性肝硬化。也可見于慢性肝炎、急性重型肝炎、膽汁淤滯、ɑ-抗胰蛋白酶缺乏癥、Wilson病、酪氨酸血癥以及非肝硬化門靜脈高壓如特發(fā)性門靜脈高壓、血吸蟲性肝硬化等，肝外門靜脈阻塞也可并發(fā)動脈低氧血癥，對這些病人的觀察提示門靜脈高壓可能是肝肺綜合征的主要發(fā)病因素。2000年Binay等研究發(fā)現(xiàn)伴有高動力循環(huán)的進(jìn)展性肝功能衰竭最可能發(fā)生肝肺綜合征，并未發(fā)現(xiàn)其與肝硬化嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病理生理　肝肺綜合征的實質(zhì)是肝病時發(fā)生的肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動脈血氧合作用異常所致的低氧血癥。動脈性低氧血癥是由于血液流經(jīng)肺臟時血液中的紅細(xì)胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就沒有流經(jīng)肺泡進(jìn)行氧合造成的。由于HPS時已排除了原發(fā)性心肺疾患，因此紅細(xì)胞可能通過的異常途徑有：經(jīng)過胸膜和肺門支氣管血管而未到達(dá)肺泡;在縱隔中血流由于壓力較高的門靜脈系統(tǒng)直接流入肺靜脈，從而繞過了肺臟循環(huán);通過擴(kuò)張的肺泡毛細(xì)血管或肺動-靜脈瘺直接流入肺靜脈。肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張對低氧血癥的形成可能更為重要?，F(xiàn)有研究資料顯示肝肺綜合征的發(fā)生至少與全身高動力狀態(tài)、門靜脈高壓癥、肝性腦病、肝腎綜合征及肺動脈高壓有關(guān)。故其發(fā)生的原因也是全身代謝及血流動力學(xué)紊亂造成的，同時又參與了全身代謝和血流動力學(xué)紊亂的形成，具有重要的病理生理意義。
(1)肝肺綜合征的基本病理改變?yōu)榉窝軘U(kuò)張，表現(xiàn)為：
①大量前毛細(xì)血管擴(kuò)張。
②肺基底部動-靜脈交通支形成與開放。
③胸膜“蜘蛛痣”形成，以前毛細(xì)血管擴(kuò)張為主。
在尸體解剖中人們發(fā)現(xiàn)肝硬化等慢性肝病患者肺部的基本病理改變是廣泛的肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動靜脈交通支。有人通過血管塑形發(fā)現(xiàn)上述病理改變及肺底部胸膜血管擴(kuò)張或胸膜下蜘蛛痣的形成。國內(nèi)顧長海教授于1997年將這些病理改變概括為：肺腺泡內(nèi)動脈不均勻分布的擴(kuò)張;整個肺下葉可見直徑為60～80μm的薄壁血管;鄰近肺泡氣體面前毛細(xì)血管水平的肺部血管床廣泛擴(kuò)張;肺動脈細(xì)支和肺毛細(xì)血管顯著擴(kuò)張，直徑可達(dá)160μm。電鏡顯示：肺毛細(xì)血管和肺小動脈壁增厚，小靜脈基底層也增厚。
(2)影響肺內(nèi)血管擴(kuò)張的因素：肺內(nèi)血管擴(kuò)張的機(jī)制目前尚未完全闡明，其可能的影響因素有：
①擴(kuò)血管物質(zhì)活性增加：各種急慢性肝病肝細(xì)胞功能衰竭、代謝紊亂，特別是對血管活性物質(zhì)滅活減少，并可通過異常吻合的側(cè)支血管直接進(jìn)入體循環(huán)，造成全身血流動力學(xué)的紊亂，血液循環(huán)中血管擴(kuò)張物質(zhì)含量升高，如同門靜脈高壓癥患者內(nèi)臟充血一樣，作用于肺內(nèi)血管造成肺血管擴(kuò)張、肺臟充血。引起血管擴(kuò)張的物質(zhì)如：高血糖素、前列腺素、血管活性腸肽、一氧化氮、血管舒緩素、緩激肽及其內(nèi)毒素等。
②縮血管物質(zhì)減少或肺內(nèi)血管床對內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)的敏感性下降：如去甲腎上腺素、內(nèi)皮素、心鈉素、血管升壓素、5-羥色胺、酪氨酸等，這些物質(zhì)的含量并非絕對減少，有可能是其作用敏感性降低。致使原關(guān)閉的無功能性毛細(xì)血管前交通支開放，以及本屬正常的低氧性肺血管收縮功能發(fā)生障礙，僅為正常的75%。
③神經(jīng)因素：肝硬化患者體內(nèi)交感神經(jīng)張力亢進(jìn)，但形成門靜脈高壓癥后則體內(nèi)交感神經(jīng)功能受損，可能發(fā)揮重要作用，門脈高壓動物常表現(xiàn)出異常的加壓反應(yīng)，血管對去甲腎上腺素的敏感性降低，造成心輸出量增加，肺內(nèi)血管容積也擴(kuò)張，肺內(nèi)高血流動力狀態(tài)也是全身高動力狀態(tài)的一種表現(xiàn)。
④肺內(nèi)血管對缺氧的反應(yīng)性降低：近年來通過惰性氣體彌散試驗發(fā)現(xiàn)有2枚蜘蛛痣以上的肝硬化患者，不僅表現(xiàn)肝臟功能受損，其全身血管及肺內(nèi)血管阻力也降低，血管對缺氧的反應(yīng)性也降低，肺內(nèi)血管擴(kuò)張。但也有人應(yīng)用肺血管造影雖然發(fā)現(xiàn)動脈末梢的血管擴(kuò)張，但對給氧的反應(yīng)幾乎是正常的，不支持這一觀點。
⑤肺內(nèi)血管生成或發(fā)育異常，也可能是肝肺綜合征形成的因素之一。
目前為止，對于肝肺綜合征引起肺內(nèi)血管擴(kuò)張的機(jī)理尚不清楚。但由于肺內(nèi)血管活性物質(zhì)的長期作用可引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和(或)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)顯著升高，導(dǎo)致缺氧性肺血管舒縮功能失調(diào)、肺動脈擴(kuò)張，可能是本病發(fā)生的重要原因，也可能是全身高動力循環(huán)的肺部表現(xiàn)。由于肺毛細(xì)血管和前毛細(xì)血管顯著擴(kuò)張，毛細(xì)血管周圍與肺泡接觸的部分血液仍可進(jìn)行氣體交換，而中心部位的血液卻因與肺泡之間的彌散距離增大而致氣體交換不充分，引起動脈氧合不足，出現(xiàn)一系列低氧血癥表現(xiàn)。
2.發(fā)病機(jī)制 迄今為止關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。鑒于上述病理生理學(xué)變化及當(dāng)前的研究認(rèn)為：本病的發(fā)病可能為通氣不足、彌散障礙、通氣/血流比例失調(diào)、氧合血紅蛋白親和力下降等因素或綜合因素共同作用的結(jié)果。
(1)通氣不足：正常情況下，各種原因造成通氣不足，吸入肺泡內(nèi)的氧氣不足，血氧交換減少，均可造成低氧血癥，如慢性支氣管炎、氣管異物、肺不張以及呼吸肌麻痹等。而在慢性肝病、肝硬化患者是否存在通氣不足尚有爭論。
1982年Fujiwara研究了22例肝硬化失代償期患者的肺功能，發(fā)現(xiàn)患者肺活量(VC)、功能殘氣量(FRC)及呼吸儲備容積(EVR)均明顯減少，而R/T輕度升高，且沒有1s用力呼氣容積(FEV1)的變化，認(rèn)為肝硬化患者肺間質(zhì)水腫造成肺組織的機(jī)械性受壓，通氣功能不足是其肺功能受損的主要原因。后來Edison等也對21例肝硬化失代償期患者的肺功能進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其肺活量、最大通氣量(MVV)、功能殘氣量、肺總量、R/T均明顯降低，認(rèn)為肝硬化患者存在明顯的阻塞性及限制性通氣不足。是由于患者并發(fā)腹水時，腹內(nèi)壓增加，膈肌上升，胸腔容積減少及壓力增強(qiáng)等壓迫肺組織、肺不張造成的。而1s用力呼氣容積下降則是由于肺間質(zhì)水腫和血管擴(kuò)張壓迫小氣管，呼氣早期關(guān)閉所致。理論上講上述因素均可導(dǎo)致通氣不足，是引起本癥的因素之一。這也由給伴有胸腔積液的肝硬化患者抽取胸腔積液，肺不張部分恢復(fù)后其動脈血氧分壓明顯上升，CO2分壓下降所證實。當(dāng)然肝硬化伴有胸腹水、肺部繼發(fā)感染、肺水腫以及循環(huán)系統(tǒng)疾患者，其肺組織通氣明顯不足均可造成低氧血癥。
相反，也有人認(rèn)為并非由于通氣不足造成低氧血癥，這是因為肝硬化患者表現(xiàn)為動脈血氧分壓下降時，而不伴有高CO2血癥，這也可能是由于低氧血癥時患者過度通氣可部分代償造成動脈血CO2分壓不僅不升高，反而出現(xiàn)PaCO2下降，甚至出現(xiàn)呼吸性堿中毒。不僅如此，在部分沒有肝功能失代償?shù)母斡不颊咭部砂橛袆用}低氧血癥。甚至有人發(fā)現(xiàn)肝硬化代償期患者的肺功能試驗均正常。因此，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為通氣不足并非肝硬化病人低氧血癥的主要原因。
(2)彌散障礙：肝肺綜合征患者應(yīng)用惰性氣體排除技術(shù)確實證明了氧的彌散存在著障礙。這是由于肝肺綜合征的基本病理改變——肺血管擴(kuò)張所決定的。通過肺血管造影也顯示肺內(nèi)有細(xì)微蜘蛛樣到明顯海綿狀彌漫性血管擴(kuò)張。由于肺毛細(xì)血管和前毛細(xì)血管顯著擴(kuò)張，血管中心部位的血流與肺泡之間彌散距離增大，妨礙了肺泡內(nèi)氣體進(jìn)入肺毛細(xì)血管，影響氣體交換引起的。有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的低氧血癥常在運動時出現(xiàn)或加重，認(rèn)為患者存在肺內(nèi)O2的彌散障礙或受限。Agusti等研究了肝硬化患者運動時的肺血流動力學(xué)和氣體交換，發(fā)現(xiàn)患者運動PaO2明顯下降，而PaCO2僅輕度下降，認(rèn)為這種血氣變化完全可以用肺外因素解釋。事實上，肝硬化患者確實存在著影響O2彌散的因素，但仍不足以解釋其發(fā)生的明顯低氧血癥。肝肺綜合征患者雖有動脈末梢血管擴(kuò)張，在吸入正?？諝鈺r其動脈血氧分壓可以下降，但在給予純氧吸入時，其動脈血氧分壓可以明顯升高。進(jìn)一步證明了雖然彌散障礙確實存在，在本病的形成中起一定的作用，但并非重要作用。
(3)通氣/血流比例失調(diào)：進(jìn)行氣體交換是肺組織最主要的生物功能。這種氣體交換必須在適宜的通氣/血流比值的情況下才能充分完成，正常情況(正常成人靜息狀態(tài))下，生理上最適宜的通氣/血流比值為0.8。任何原因?qū)е碌谋戎底兓?，均可影響氣體交換，發(fā)生低氧血癥。肝肺綜合征患者導(dǎo)致通氣/血流比例失調(diào)的原因主要是肺內(nèi)血管擴(kuò)張及動靜脈分流。
①肺內(nèi)血管擴(kuò)張：肺內(nèi)血管擴(kuò)張已經(jīng)病理、血管造影等證實。由于肺內(nèi)血管擴(kuò)張，不僅造成了氣體彌散障礙，而且由于空氣中的氧分子不能彌散至擴(kuò)張的血管中央進(jìn)行氣體交換，引起通氣/血流比例下降，肺動脈血氧分壓下降。這種通氣/血流比例的下降加之反應(yīng)性心排血量增加使通過毛細(xì)血管網(wǎng)的血流時間縮短，氧合不充分。過度換氣可以部分提高患者的PaO2。如此時增加肺泡內(nèi)氧分壓，氧分子可部分地到達(dá)擴(kuò)張的血管中央，使動脈血氧分壓上升。故有人稱此現(xiàn)象為彌散-灌注障礙或肺內(nèi)動-靜脈功能性分流。而并非真正的肺內(nèi)分流。Krowka觀察了一組肝肺綜合征患者，88%出現(xiàn)直立位缺氧。認(rèn)為是由于重力的作用，這種血管擴(kuò)張造成血流增加主要出現(xiàn)在中、下肺區(qū)，直立位時低氧血癥更明顯。
②動-靜脈分流：肝硬化時可并發(fā)肺內(nèi)動-靜脈瘺和胸膜蜘蛛痣，均可使肺動脈血流未經(jīng)氣體交換，直接分流入肺靜脈，致病人可有明顯的低氧血癥，這種低氧血癥不能被吸氧糾正，是為真正的肺內(nèi)分流。通過肺組織病理學(xué)、血管造影、二維對比超聲心動圖等檢查均已證實。目前認(rèn)為應(yīng)用肺血管鑄型仍是確定動-靜脈分流的最直接證據(jù)。肺內(nèi)動-靜脈瘺最初是由Rydell和Hottbauer首次應(yīng)用醋酸乙烯注入1例11歲肝肺綜合征死者的右肺血管發(fā)現(xiàn)有范圍廣泛、數(shù)目眾多的動-靜脈交通支。以后國內(nèi)外學(xué)者有眾多相關(guān)報告。這是由于這種動-靜脈交通支如同門體側(cè)支循環(huán)一樣，是本來存在的而在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)。但在病理情況下，由于神經(jīng)、體液等眾多因素的影響而重新開放的結(jié)果。這種肺內(nèi)動-靜脈分流是引起通氣/血流比例失常造成氣體交換不足的主要原因。而胸膜蜘蛛痣由于分流量較少，雖然也能引起動-靜脈分流，但一般不足以引起明顯的低氧血癥。另外近年來許多研究還發(fā)現(xiàn)部分肝硬化患者還存在少量的門-肺靜脈分流，血流也未經(jīng)過肺泡氣體交換直接進(jìn)入體循環(huán)，也可引起通氣/血流比例失常，引起氣體交換不足。由于這種分流一般較小，不足以產(chǎn)生較嚴(yán)重的低氧血癥，故非重要因素。
③氣道關(guān)閉：1971年Ruff等證明肝硬化患者閉合氣量(CV)和閉合氣總量(CC)明顯增加，陷閉在下肺野的氣體增多，導(dǎo)致該處的通氣/血流比例極低，認(rèn)為是由于氣道關(guān)閉、通氣量減少引起的。1984年Furukawa等測定了105例肝硬化患者的肺功能并未發(fā)現(xiàn)異常，但多數(shù)患者有流量-容積異常，同時閉合氣量明顯增加，提示氣道提前關(guān)閉，通氣/血流比例下降，也可能是引起低氧血癥的重要原因。
④氧和血紅蛋白親和力降低：一組報道發(fā)現(xiàn)15例肝硬化(多為酒精性肝硬化)患者有輕度全身性血管或肺血管擴(kuò)張，PaO2正常，輕度低碳酸血癥，氧合血紅蛋白解離曲線輕度右移，一氧化碳彌散量正常，輕度通氣/血流比例失調(diào)。說明病人由于血紅蛋白和氧的親和力降低出現(xiàn)氧的解離曲線右移，可能是由于紅細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酯的濃度增加引起的，但在低氧血癥的發(fā)生中并非重要因素。
綜上所述，引起低氧血癥的因素很多，但任何一種因素均難以完全解釋本病的發(fā)生機(jī)理，由于患者的基本病理改變?yōu)榉蝺?nèi)血管擴(kuò)張及動-靜脈交通支開放，結(jié)合近年來的研究結(jié)果提示肺泡和肺毛細(xì)血管氧的彌散障礙與通氣/血流比例失調(diào)可能同時存在，是本病發(fā)生低氧血癥的主要原因，其他因素可能加重了缺氧，是次要因素，故認(rèn)為可能是上述綜合因素共同作用的結(jié)果。