過敏性急性小管間質(zhì)性腎炎

(一)發(fā)病原因
引起急性小管間質(zhì)性腎炎(ATIN)的藥物如下，每一類型中的具體藥物按所引起的ATIN的發(fā)病率排列。
1.抗生素
(1)β-內(nèi)酰胺抗生素：二甲氧基苯青霉素、依匹西林、青霉素、氯唑西林、羧芐西林、新青霉素Ⅱ號、乙氧萘胺青霉素、羥氨芐青霉素。
(2)頭孢菌素：先鋒霉素Ⅰ、頭孢拉定、先鋒霉素Ⅳ、甲氧噻吩頭孢菌素、頭孢唑啉、先鋒霉素Ⅱ。
(3)其他抗生素：利福平、米諾四環(huán)素、多西環(huán)素、慶大霉素、萬古霉素、林可霉素、美洛西林(Mezlocilin)、氯霉素。
2.磺胺 增效磺胺甲基異惡唑、磺胺甲基異惡唑、磺胺噻唑、磺胺甲嘧啶。
3.非類固醇抗炎藥 苯氧基氫化阿托酸(苯氧布洛芬，F(xiàn)enoprofen)、對異丁苯丙酸(布洛芬，Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、Glafenenin，甲苯酰毗酸鈉(痛滅定，Tolmetin)、苯酰吡酸鈉(佐美酸鈉，Zomepirac)、吲哚美辛(消炎痛)、二氟尼柳(Diflunisal)、保泰松(Phenylbutazone)、舒林酸(Sulindac)、安替比林(Phenazone)、亞磺比拉宗(Sulfinpyrazone)、氨基比林(Aminopyrine)。
4.抗驚厥藥 苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平(Carbamazepine)。
5.抗凝藥 苯茚二酮(Phenindione)、華法林。
6.利尿藥 噻嗪類(Thiazides)、速尿、三氨苯蝶啶(Triamterene)、氯噻酮。
7.免疫抑制藥 氮芥、環(huán)孢霉素。
8. 其他 別 嘌醇、西咪替丁、卡托普利(開搏通)、益多脂(安妥明)(Clofibrate)、苯異丙胺(Amphetamine)、γ-氨基水楊酸。
目前發(fā)現(xiàn)引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎的藥物種類很多，由抗生素引起的占2/3，然而，通常只有幾種藥物常被報道可引起AIN。甲氧西林通常被認(rèn)為是導(dǎo)致AIN的常見藥物，現(xiàn)在已較少使用。與急性間質(zhì)性腎炎強相關(guān)的藥物有：甲氧西林(新青霉素Ⅰ)、青霉素類、頭孢噻吩(先鋒霉素Ⅰ)、非類固醇抗炎藥和西睬替丁，可能相關(guān)的有：羧芐西林(羧芐青霉素)、頭孢菌素類、苯唑西林(新青霉素Ⅱ)、磺胺類、利福平、噻嗪類、呋塞米、白細(xì)胞介素、苯茚二酮。弱相關(guān)的有：苯妥英、四環(huán)素、丙磺舒、疏甲丙脯酸、別 嘌醇、紅霉素、氯霉素和益多脂(安妥明)。近年來國內(nèi)外均有報道由于中草藥過敏所致急性過敏性間質(zhì)性腎炎，應(yīng)引起注意。
(二)發(fā)病機制
藥物性急性間質(zhì)性腎炎發(fā)病機制為免疫機制，包括體液免疫和細(xì)胞免疫。這類急性腎衰竭一般是由變態(tài)反應(yīng)引起的，與藥物直接毒性作用關(guān)系不大，因急性間質(zhì)性腎炎僅在用藥的少數(shù)病人中發(fā)生，可能是機體對藥物的高度敏感性所致，與用藥劑量無關(guān)。急性過敏性間質(zhì)性腎炎，除Ⅱ、Ⅰ型超敏反應(yīng)外，Ⅲ型超敏反應(yīng)亦可能在某些藥物過敏性間質(zhì)性腎炎中起作用。
有關(guān)本病發(fā)病機制的證據(jù)來自人體研究，目前尚無滿意的實驗?zāi)Ｐ?。本病部分病例血清IgE水平增高，腎間質(zhì)存在大量單個核細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，偶然可發(fā)現(xiàn)有IgG、C3沿TBM呈線樣沉積，這些發(fā)現(xiàn)是建立本病發(fā)病機制假說的3個基本因素。
本病發(fā)病機制第1步可能是藥物半抗原與腎間質(zhì)和(或)小管基底膜(TBM)結(jié)構(gòu)蛋白的結(jié)合，從而形成穩(wěn)定的半抗原-蛋白復(fù)合物。該結(jié)合抗原應(yīng)能啟動抗體介導(dǎo)的反應(yīng)，以及遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，隨后通過體液免疫或細(xì)胞免疫引起腎損害。
有研究表明抗體與小管間質(zhì)抗原原位結(jié)合，可能通過激活補體引起炎癥，或通過誘導(dǎo)趨化反應(yīng)直接介導(dǎo)炎癥，或?qū)π」芗?xì)胞產(chǎn)生直接的毒性作用，或在抗原與抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用之間起橋梁作用。
在少數(shù)病例，體液免疫反應(yīng)生成IgE抗體，生成的IgE抗體能直接與組織嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和肥大細(xì)胞特異受體結(jié)合，引起這些細(xì)胞脫顆粒，釋放蛋白酶、組胺、PAF、白三烯、前列腺素和過氧化物酶，直接造成局部組織損傷。
觀察提示，在藥物引起的ATIN的發(fā)病機制中存在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機制，多數(shù)病例可見以單個核細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤，內(nèi)含上皮細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，此病變與免疫球蛋白不相關(guān)。
有人根據(jù)研究結(jié)果推測，本病腎損害的發(fā)生機制涉及到從致病藥物沿小管基膜(TBM)和(或)間質(zhì)的沉積，到淋巴細(xì)胞對藥物的致敏等多個環(huán)節(jié)，隨后發(fā)生的腎組織淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致各種淋巴因子和其他造成組織損傷的介質(zhì)的釋放。研究結(jié)果提示藥物半抗原可能結(jié)合在小管細(xì)胞表面，因此它們也可能作為T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解或抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解(ADCC)。
免疫組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)部分病例浸潤細(xì)胞中T淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢，在急性間質(zhì)浸潤時常見CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞亞群，在抗生素和NSAID引起的藥物性急性小管間質(zhì)性腎炎病例尤以CD8+細(xì)胞浸潤為主，而在由其他藥物引起的藥物性急性小管間質(zhì)性腎炎病例以CD4+細(xì)胞浸潤為主。
上述證據(jù)支持藥物性ATIN發(fā)病機制的免疫學(xué)基礎(chǔ)，但未能說明具體環(huán)節(jié)以及究竟是由體液免疫還是細(xì)胞免疫介導(dǎo)本病發(fā)病。
Van Ypersele將以往在實驗中得出的各種有關(guān)本病發(fā)病機制的結(jié)論和臨床觀察到的各種免疫紊亂結(jié)合起來，提出假說：這些在間質(zhì)積累的藥物，一方面可能是通過破損的TBM彌散，一方面可能是藥物在小管周圍毛細(xì)血管濃縮，另一方面可能是與TBM半抗原結(jié)合。
根據(jù)免疫學(xué)原理，體液免疫可以是系統(tǒng)性的，表現(xiàn)為針對相應(yīng)藥物或TBM的循環(huán)抗體的形成，也可是局部的，表現(xiàn)為單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的間質(zhì)浸潤，這些細(xì)胞能在局部合成免疫球蛋白并形成原位復(fù)合物。遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)則可導(dǎo)致由巨噬細(xì)胞激活的淋巴細(xì)胞的間質(zhì)浸潤。因此，一個可以接受的觀點是，相同藥物可以通過不同免疫機理引起同一小管間質(zhì)損害，而反應(yīng)類型由患者先天的免疫反應(yīng)性、免疫刺激的程度和特點以及致病因子的量決定。
非甾體類抗炎藥引起的ATIN的發(fā)病機制與其他藥物引起ATIN的上述機制不同，它們是通過抑制前列腺素合成等機制介導(dǎo)的。