神經(jīng)纖維瘤病

(一)發(fā)病原因
NF是基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，可歸類于神經(jīng)皮膚綜合征，根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因定位，分為神經(jīng)纖維瘤?、裥?NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)。NFⅠ主要特征為皮膚牛奶咖啡斑和周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，外顯率高，基因位于染色體17q11.2。NFⅡ又稱中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病，基因位于染色體22q。本病為常染色體顯性遺傳疾病，患者子女中約半數(shù)可發(fā)病。NF的發(fā)生可能由于基因突變，使具有生長調(diào)節(jié)的基因功能喪失，從而使該細(xì)胞失去控制而增生為腫瘤。是生長在神經(jīng)干處的以纖維細(xì)胞為主的良性腫瘤。NFⅠ基因組跨度350Kb，cDNA長11Kb，含59個(gè)外顯子，編碼2818個(gè)氨基酸，組成327kD的神經(jīng)纖維素蛋白(neutofibronin)，分布在神經(jīng)元。除5型NF可能為后合子體細(xì)胞突變(post-zygotic somatic mutation)外，約50%病例代表新的基因突變。NFⅠ基因是一腫瘤抑制基因，發(fā)生易位、缺失、重排或點(diǎn)突變時(shí)腫瘤抑制功能喪失而致病。1型NF的基因在染色體17q11.2的中心周圍區(qū)，該基因編碼的神經(jīng)纖維瘤素(neurofibromin)是一種由ras蛋白轉(zhuǎn)變來的蛋白，具有生長調(diào)節(jié)機(jī)能。2型NF的基因位于染色體22q11-q13的長臂上，其基因編碼的神經(jīng)鞘瘤素(schwannomin)是一種將肌動(dòng)蛋白支架(aclincytoskeleton)連接到細(xì)胞表面的糖蛋白，亦起著生長調(diào)節(jié)的作用。NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細(xì)胞瘤和腦膜瘤。
(二)發(fā)病機(jī)制
本病的發(fā)病機(jī)制未明，可能是神經(jīng)嵴發(fā)育異常。晚近認(rèn)為與神經(jīng)生長因子生成過多或活性過高，促使神經(jīng)纖維異常增殖，導(dǎo)致腫瘤生長有關(guān)。主要病理特點(diǎn)是外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良、過度增生和腫瘤形成。NFⅠ神經(jīng)纖維瘤好發(fā)于周圍神經(jīng)遠(yuǎn)端、脊神經(jīng)根，尤其馬尾;腦神經(jīng)多見于聽神經(jīng)、視神經(jīng)和三叉神經(jīng)。脊髓內(nèi)腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤，顱內(nèi)腫瘤最常見為腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤，腫瘤大小不等，成梭性細(xì)胞排列，細(xì)胞核似柵欄狀。
1.大體所見 神經(jīng)纖維瘤并不都與大神經(jīng)干相連系，亦可起于很小的無髓纖維。有疏松透亮薄包膜，其外無或有輕反應(yīng)區(qū)。在侵襲性纖維瘤病可浸潤周圍正常組織，鈍性剝離很難達(dá)到囊外邊緣囊塊切除。如腫瘤連于主要神經(jīng)干上，常侵及神經(jīng)組織，在囊外分離時(shí)，可見神經(jīng)纖維進(jìn)入及穿出腫瘤，而不像神經(jīng)鞘瘤，不侵及神經(jīng)纖維，不損傷神經(jīng)很難整塊切除。大腫瘤多為Ⅲ期病變，瘤內(nèi)退變成囊腔含有黃色液體者亦常見。神經(jīng)纖維瘤無包膜，但界限較清楚。位于真皮和皮下組織內(nèi)，瘤體主要由神經(jīng)膜細(xì)胞和神經(jīng)鞘細(xì)胞組成，并可見很多增生的神經(jīng)軸索和豐富的小血管。其中的纖維組織較細(xì)，排列緊密，輕度卷曲而成波浪狀。有時(shí)可見纖維發(fā)生黏液變性。牛奶咖啡色斑中表皮基底細(xì)胞層黑色素增多，可見巨大的色素顆粒。
2.鏡下形態(tài) 電鏡檢查表明這些腫瘤是由成纖維細(xì)胞或周圍神經(jīng)的神經(jīng)膜細(xì)胞增生而形成的。主要表現(xiàn)是疏松的梭形細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)纖維狀嗜伊紅基質(zhì)，呈起伏的波浪狀，有規(guī)律性，有吞噬細(xì)胞，含有脂質(zhì)及含鐵血黃素;亦有Verocay小體、血管增生、成熟脂肪、成熟纖維結(jié)節(jié)等，稱為混合型神經(jīng)纖維瘤。NFⅡ多見雙側(cè)聽神經(jīng)瘤和多發(fā)性腦膜瘤，瘤細(xì)胞排列松散，常見巨核細(xì)胞。
組織病理檢查可見兩類病理改變。
(1)皮膚神經(jīng)纖維瘤：腫瘤無包膜，由神經(jīng)衣細(xì)胞和神經(jīng)鞘細(xì)胞構(gòu)成，神經(jīng)衣細(xì)胞為未成熟的膠原纖維束，束內(nèi)原纖維較細(xì)，有些纖維間有黏液。神經(jīng)鞘細(xì)胞呈細(xì)長菱形或略彎曲呈波形，胞界不清，胞質(zhì)呈淡嗜伊紅性，兩端有明顯的長短不一的絲狀突;胞核常深染，大都與膠原纖維束疏松平行排列呈波形或渦紋狀。
(2)皮下叢狀神經(jīng)纖維瘤：侵犯周圍大神經(jīng)，并見不規(guī)則形神經(jīng)束。增生的神經(jīng)鞘細(xì)胞和膠原纖維組成彎曲的條索，周圍為黏液樣無定形間質(zhì)。
免疫組化神經(jīng)纖維瘤根據(jù)其主要細(xì)胞類型而有不同的抗原表達(dá)。S-100蛋白及4型膠原對神經(jīng)鞘細(xì)胞呈陽性表達(dá)，表皮膜抗原對神經(jīng)衣細(xì)胞呈陽性表達(dá)，vimentin對成纖維細(xì)胞和神經(jīng)鞘細(xì)胞呈陽性表達(dá)，神經(jīng)絲和髓磷脂堿性蛋白對軸突和髓磷脂鞘呈陽性表達(dá)。
此外，本病還可有腦膜膨出、脊髓空洞癥、和先天性畸形等病變。有些病人尚有神經(jīng)系統(tǒng)以外的病損，如代謝性骨病引起骨質(zhì)增生、顱孔閉塞、因正常骨質(zhì)被成纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞所取代而使骨質(zhì)稀疏、囊腫形成;以及先天性脊柱異常、骨囊腫、脛骨假關(guān)節(jié)形成;也可有某一肢體及半側(cè)舌或面部的肥大、脊柱側(cè)彎等。還有報(bào)告大腦皮質(zhì)組織學(xué)異常、灰質(zhì)異位島區(qū)和局限性神經(jīng)膠質(zhì)增生等，這可能是產(chǎn)生智力遲鈍的原因。
腫瘤通常為良性，且生長緩慢。大約3%～4%可發(fā)生惡變，尤其大型叢狀神經(jīng)瘤更有惡變可能。惡變多為周圍性腫瘤，中樞的腫瘤極少有惡變。皮膚纖維瘤和纖維軟瘤系由纖維組織增生所形成。多位于真皮或皮下組織，無細(xì)胞膜，皮膚色素斑由表皮基底細(xì)胞層內(nèi)黑色素沉積所致。