遺傳性凝血因子Ⅴ缺乏癥

(一)發(fā)病原因
本病為常染色體隱性遺傳，但也有少數(shù)顯性遺傳類型的報(bào)道。
(二)發(fā)病機(jī)制
FⅤ是由肝臟和巨核細(xì)胞合成的單鏈糖蛋白，血漿濃度7μg/ml，半衰期約12～15h。除存在于血漿外，巨核細(xì)胞和血小板α-顆粒中也存在。血小板FⅤ約占血液FⅤ的20%。成熟FⅤ為2196個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈糖蛋白，分子量33萬。其結(jié)構(gòu)與因子Ⅷ相似，排列方式也為A1-A2-B-A3-C1-C2。A和C區(qū)氨基酸順序約40%與FⅧ相應(yīng)的區(qū)同源。B區(qū)與FⅧ的B區(qū)不同源，在FⅤ激活過程中，B區(qū)丟失。FⅤ基因位于第1對(duì)染色體的長(zhǎng)臂(1q21～25)，基因長(zhǎng)80kb，mRNA為6.8kb，有24個(gè)內(nèi)含子和25個(gè)外顯子。在凝血過程中，F(xiàn)Ⅴa，和鈣離子和磷脂一起作為輔因子大大加速FⅩa對(duì)凝血酶原的酶作用，生成凝血酶。作為輔因子FⅤ需由凝血酶裂解成為以鈣橋聯(lián)結(jié)的雙鏈分子FⅤa。其裂解位點(diǎn)為精氨酸709-絲氨酸710，精氨酸1018-絲氨酸1019，和精氨酸1545-絲氨酸1546共3個(gè)位點(diǎn)。輕鏈(A3-C1-C2)有磷脂、凝血酶原和APC結(jié)合位點(diǎn);重鏈(A1-A2)和輕鏈在連接FⅩa上均是必須的。FⅤa被APC滅活(存在蛋白S、Ca2 和磷脂時(shí))。FⅤ抗原測(cè)定表明大多數(shù)純合子缺乏FⅤ，僅少數(shù)有功能異常的FⅤ。一些突變引起FⅤ缺乏。錯(cuò)義突變丙221-纈使FⅤ活性降低。外顯子16中nt5509G→A產(chǎn)生的丙1779-蘇替代導(dǎo)致FⅤ的部分缺乏。另一種突變?yōu)橥怙@子13中4個(gè)堿基的缺失導(dǎo)致停止密碼的出現(xiàn)，使合成的FⅤ缺失部分B區(qū)、A3、C1和C2區(qū)。FⅤ精506谷(FⅤ Leiden)突變，遺傳性APC抵抗大部分與這種分子缺陷的雜合子有關(guān)。其雙重雜合子盡管FⅤ活性降低，但止血正常，由于為APC抵抗的表型，可能出現(xiàn)血栓形成。