先天性巨結(jié)腸

纖維的神經(jīng)束膜，表現(xiàn)為P75-NGFR強陽性，像一個紅環(huán)包繞在異常的神經(jīng)束周圍。說明先天性巨結(jié)腸的痙攣段腸管有NGF及P75-NGFR發(fā)育缺陷，提示先天性巨結(jié)腸的病因可能與P75-NGFR異常有關(guān)。
Rabizadeh等研究發(fā)現(xiàn)P75-NGFR與細胞凋亡(apoptosis)或稱程序性細胞死亡(programmed cell death)有關(guān)。P75-NGFR的結(jié)構(gòu)與其他生長因子受體或激素受體分子沒有相似性，卻與腫瘤壞死因子受體(TNFR)、人類細胞表面抗原Fas(Apo-Ⅰ)、B細胞抗原CD-40有同源順序，而這些因子均控制細胞死亡。在細胞培養(yǎng)過程中使細胞表達P-75NGFR，則細胞死亡明顯增多，加入其單克隆抗體或NGF后，促細胞死亡作用被抑制，當P-75NGFR與NGF結(jié)合時，促進細胞生長作用增強。說明P-75NGFR促進細胞死亡。先天性巨結(jié)腸痙攣段中，神經(jīng)纖維束膜上有大量P-75NGFR表達，是否與神經(jīng)節(jié)細胞發(fā)育異常有關(guān)，尚需進一步研究。
4.其他因素 先天性巨結(jié)腸的病因，除與遺傳及腸壁內(nèi)微環(huán)境改變有關(guān)外，肯定還有其他因素參與。但與哪些因素有關(guān)，正是今后的研究內(nèi)容。
王練英等(1996)檢測先天性巨結(jié)腸病兒的巨細胞病毒(CMV)，結(jié)果病兒尿中CMV分離率明顯高于正常兒(P<0.05)，痙攣段組織中CMV-DNA探針雜交陽性率100%，說明HD與CMV感染有關(guān)。致畸機制可能是孕婦感染CMV后產(chǎn)生毒血癥。通過母體的淋巴細胞攜帶給胎兒;也可能是CMV經(jīng)陰道、子宮逆行感染給胎兒，導致胎兒CMV毒血癥：CMV造成胎兒的細胞分裂活動障礙(細胞溶解破壞、血管閉塞、染色體斷裂等)，致使胎兒發(fā)育延遲或異常。
以前認為，先天性巨結(jié)腸可能與腸壁缺血、乏氧及神經(jīng)毒性物質(zhì)等環(huán)境因素有關(guān)，目前仍需進一步探討。先天性巨結(jié)腸根治術(shù)后癥狀復發(fā)與血運障礙有關(guān)的證據(jù)也不足。目前認為根治術(shù)后癥狀復發(fā)，主要與先天性巨結(jié)腸同源病或根治性手術(shù)時病變腸管切除不全、肛門內(nèi)括約肌的病理作用有關(guān)。以前的實驗性巨結(jié)腸動物模型，是采用阻斷血運或用臺氏(Tyrode)液加0.002%升汞，使腸管的神經(jīng)節(jié)細胞和腸壁變性、壞死，幾個月后該段腸管狹窄，近端腸管續(xù)發(fā)擴張、逐漸形成巨結(jié)腸改變。因不符合先天性巨結(jié)腸的病理及病理生理改變，近年已轉(zhuǎn)向遺傳及基因工程方法所致巨結(jié)腸動物模型研究。
由克盧茲錐蟲(Cruzs trypanosoma)引起的查加斯病(Chagasdisease)，是主要流行于中、南美洲的寄生蟲病。這種錐蟲侵入人體后，寄生在結(jié)腸的遠端。急性期在腸壁內(nèi)可找到錐蟲;慢性期錐蟲罕見，腸壁呈慢性過敏性炎癥改變：平滑肌變性伴慢性肌炎病灶，小動脈壞死，神經(jīng)叢變性，神經(jīng)節(jié)細胞消失或數(shù)量減少，黏膜呈潰瘍性結(jié)腸炎改變。病變腸管因肌肉和神經(jīng)節(jié)細胞變性，續(xù)發(fā)性擴張變薄，形成后天性巨結(jié)腸。因巨結(jié)腸的遠端(直腸)沒有病變，故該病堪稱真正的巨結(jié)腸癥。
(二)發(fā)病機制
1.病理及神經(jīng)免疫組化改變 先天性巨結(jié)腸癥的受累腸段可以見到典型的改變，即明顯的狹窄段和擴張段。狹窄段位于擴張段遠端，一般位于直腸乙狀結(jié)腸交界處以遠，距肛門7～10cm以內(nèi)。狹窄腸管細小，與擴大腸管直徑相差懸殊，其表面結(jié)構(gòu)無甚差異。在與擴大結(jié)腸連接部形成漏斗狀的移行區(qū)(即擴張段遠端移行區(qū))，此區(qū)原屬狹窄段，由于近端腸管的蠕動，推擠腸內(nèi)容物向前移動，長期的擠壓促使狹窄段近端腸管擴大成漏斗形。擴張段多位于乙狀結(jié)腸，嚴重者可波及橫結(jié)腸。該腸管異常擴大，其直徑較正常增大2～3倍，最大者可達10cm以上。腸壁肥厚、質(zhì)地堅韌如皮革狀。腸管表面失去紅潤光澤，略呈蒼白。結(jié)腸帶變寬而肌紋呈縱行條狀被分裂。結(jié)腸袋消失，腸蠕動極少。腸腔內(nèi)含有大量積糞，偶能觸及糞石。切開腸壁見原有的環(huán)形肌、縱形肌失去正常比例(2.2∶1)，甚至出現(xiàn)比例倒置。腸壁厚度為狹窄段2倍，腸黏膜水腫、光亮、充血而粗糙，觸之易出血，有時可見有淺表性潰瘍。先天性巨結(jié)腸癥的主要病理改變位于擴張段遠端的狹窄腸管。狹窄段肌間神經(jīng)叢(Auerbach叢)和黏膜下神經(jīng)叢(Meissner叢)內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞缺如，其遠段很難找到神經(jīng)叢。神經(jīng)纖維增粗，數(shù)目增多，排列呈波浪狀。有時雖然找到個別的神經(jīng)節(jié)細胞，形態(tài)亦不正常。狹窄段近端結(jié)腸壁內(nèi)逐漸發(fā)現(xiàn)正常神經(jīng)叢，神經(jīng)節(jié)細胞也漸漸增多。黏膜腺體呈不同程度的病損，結(jié)腸固有膜增寬，并伴有淋巴細胞、嗜伊紅細胞、漿細胞和巨噬細胞浸潤，有時可見淺表性潰瘍。
HD是直腸或結(jié)腸某段腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)神經(jīng)元的發(fā)育異常，根據(jù)我們的實驗研究其突出的神經(jīng)病理改變是腸狹窄段壁內(nèi)神經(jīng)叢，各種ENS神經(jīng)元均缺失(無神經(jīng)節(jié)細胞腸段)或顯著缺少或發(fā)育異常(少神經(jīng)節(jié)細胞腸段)。腸肌間神經(jīng)叢(Auerbach叢)和黏膜下神經(jīng)叢(Meissener叢)的神經(jīng)突觸網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系也發(fā)生相應(yīng)的改變。同時，各類外源性神經(jīng)的支配發(fā)生廣泛的紊亂。①腸壁各層副交感膽堿能神經(jīng)節(jié)前纖維異常增生、增粗、酶活性增強，固有膜內(nèi)出現(xiàn)乙酰膽堿酶(acetylcholinesterase，AChE)陽性神經(jīng)(代表膽堿能神經(jīng))，具有特征性改變，且與臨床癥狀(痙攣梗阻程度)相關(guān)，可作為診斷本癥的重要依據(jù)。②壁內(nèi)含去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)熒光的交感節(jié)后纖維也同樣增多、增粗，其特征是缺失正常的腸壁神經(jīng)叢周圍的籃樣叢神經(jīng)突觸網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。③肽能神經(jīng)支配廣泛的紊亂;壁內(nèi)叢缺失任何肽能神經(jīng)元;腸壁各層P物質(zhì)(substance P，SP)、腦啡肽(enkephalin，ENK)諸纖維減少，腸肌叢部位(肌間隙或肌束間)和黏膜層則出現(xiàn)大量增粗的含血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene releted peptide，CGRP)、生長抑素(somatostatin，SDM)和神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)諸纖維束或小神經(jīng)干或纖維網(wǎng)，NPY支配過盛更明顯。但黏膜下血管中后4種肽能神經(jīng)明顯減少或缺失。④含一氧化氮(nitric oxide，NO)神經(jīng)成分在無神經(jīng)節(jié)細胞結(jié)腸段的改變，與VIP相似。⑤含5-羥色胺(serotonin或5-hydroxytryptamine，5-TH)能神經(jīng)元成分，在無神經(jīng)節(jié)細胞的腸肌叢周的終末網(wǎng)及肌層內(nèi)的神經(jīng)纖維束網(wǎng)明顯減少。本病狹窄段結(jié)腸內(nèi)上述多種神經(jīng)成分的改變，主要累及運動神經(jīng)元，對黏膜的分泌和感覺的神經(jīng)支配也有影響，可能是導致乙酰膽堿(acetyl-choline，ACh)、SP、ENK、CGRP和NPY(興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，刺激腸肌收縮)與NA、VIP、SOM和NO(抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，抑制腸肌運動)參與調(diào)節(jié)結(jié)腸運動動力功能失控，成為本病無神經(jīng)節(jié)細胞狹窄腸段痙攣收縮的神經(jīng)化學病理生理諸多因素。
2.病理生理 結(jié)腸和內(nèi)括約肌的運動機制非常復雜，傳統(tǒng)的概念認為其神經(jīng)支配為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。前者使平滑肌抑制，即松弛作用;后者使平滑肌興奮，即收縮作用。而在內(nèi)括約肌兩者作用相反。結(jié)腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)被認為是副交感神經(jīng)系統(tǒng)。近年來，通過臨床病理、組織化學、電子顯微鏡檢查、藥物反應(yīng)試驗以及動物實驗等手段，了解到結(jié)腸及內(nèi)括約肌的神經(jīng)支配共分3部分，已如前述。
先天性巨結(jié)腸癥的病理改變是由于狹窄腸段無神經(jīng)節(jié)細胞，岡本英三(1988)研究證實在病變腸段未找到神經(jīng)與肌肉的連接點(缺如)，并在神經(jīng)遞質(zhì)受體定量測定時，發(fā)現(xiàn)無論是膽堿能受體或腎上腺能β受體的含量均較正常腸段明顯減少，從而造成病變腸管及內(nèi)括約肌痙攣狹窄和缺乏正常的蠕動功能，形成功能性腸梗阻。本應(yīng)與神經(jīng)節(jié)細胞建立突觸聯(lián)系的副交感神經(jīng)節(jié)前纖維在無神經(jīng)節(jié)細胞腸段大量增生變粗，交感神經(jīng)節(jié)后纖維亦明顯增多。大量釋放乙酰膽堿被認為是引起腸段痙攣的主要原因之一，膽堿能神經(jīng)節(jié)細胞缺乏后，阻斷了正常的節(jié)段性運動和節(jié)律性推進蠕動。而來自骶部副交感神經(jīng)又直接作用于腸壁肌細胞，因而使病變腸管產(chǎn)生持續(xù)性強直收縮。此外，也由于神經(jīng)節(jié)細胞缺如，增生的交感神經(jīng)中斷原有的抑制通路，不能由β抑制受體去影響膽堿能神經(jīng)，從而產(chǎn)生腸壁松弛，而是直接到達平滑肌的α興奮受體產(chǎn)生痙攣。壁內(nèi)的非膽堿能非腎上腺素能系統(tǒng)抑制神經(jīng)元也缺乏，因而失去有效的松弛功能。由于直腸、內(nèi)括約肌保持在持續(xù)性收縮狀態(tài)，導致腸道的正常推進波受阻。最后形成糞便潴留、腹脹、大便不能排出。檢查時可見結(jié)腸正常蠕動波不能下傳。無神經(jīng)節(jié)細胞腸管不但缺乏神經(jīng)節(jié)細胞，特別是交感能神經(jīng)的數(shù)目也為之減少，這種幾乎完全處于無神經(jīng)支配的狀態(tài)(Cannon定律)，導致腸管強直性攣縮。久之，近端正常腸段疲憊不堪，發(fā)生代償性、繼發(fā)性擴大肥厚，神經(jīng)節(jié)細胞亦產(chǎn)生退化變性直至萎縮，以致減少或消失。
Swenson將氣囊放入結(jié)腸，記錄各段腸管的蠕動，發(fā)現(xiàn)正常兒腸管與病變腸段完全不同，前者當腸蠕動進入乙狀結(jié)腸時收縮明顯增加;而在無神經(jīng)節(jié)細胞腸管，當腸蠕動傳至乙狀結(jié)腸時并無收縮波出現(xiàn)，這一現(xiàn)象當可解釋患兒的便秘與梗阻癥狀。隨著病兒年齡的增大，腸管愈加擴大，便秘進行性加重，而繼發(fā)性病變腸段更趨延長，以致波及近端結(jié)腸或小腸。
這種長期慢性梗阻的結(jié)果必然導致患兒食欲不佳，營養(yǎng)吸收障礙，生長發(fā)育差，貧血、低蛋白血癥等。腸內(nèi)大量細菌繁殖造成菌群失調(diào)后，毒素吸收又將引起心、肝、腎功能受損，最后因抵抗力低下感染衰竭或腸炎穿孔而死亡。