志賀菌病

感染者和恢復(fù)期帶菌者的排泄物是傳染源,治病菌經(jīng)糞-口途徑直接傳播,人食用了細(xì)菌經(jīng)污染的食物或物體可發(fā)病.蒼蠅可作為機(jī)械性媒介,水源性傳播不常見.衛(wèi)生條件差的擁擠人群中最易發(fā)生流行,流行區(qū)的幼兒志賀菌病特別常見,而成人得病較輕.
(一)發(fā)病原因
志賀菌是腸桿菌科志賀菌屬(Shigella)，也稱痢疾桿菌(bacillus dysenteriae)。該菌無動力，革蘭陰性的短小桿菌，在幼齡培養(yǎng)物中可呈球桿形。無莢膜，無芽孢。志賀菌為兼性厭氧，但最適宜于需氧生長。培養(yǎng)24h后，成為凸起圓形的透明菌落，直徑約為2mm，邊緣整齊。所有志賀菌均能分解葡萄糖，產(chǎn)酸，除Newcastle型及Manchester型志賀菌外，均不產(chǎn)氣，除宋內(nèi)志賀菌外，均不分解乳糖，除痢疾志賀菌外，均可分解甘露醇。
1.抗原構(gòu)造 根據(jù)1985年國際微生物學(xué)會的分類，致病性志賀菌可以分為四群42個血清型(A群10個、B群13個、C群18個、D群1個)，見表1。志賀菌的脂多糖由類脂A、核心多糖及O特異性側(cè)鏈組成。O抗原是其分型的基礎(chǔ)，福氏痢疾菌O抗原由染色體編碼，宋內(nèi)菌O抗原由分子量為120×106質(zhì)粒編碼，而志賀I型菌O抗原除由染色體編碼外，尚需一個小質(zhì)粒。各群志賀菌均具有復(fù)雜的抗原構(gòu)型，各菌群的血清學(xué)特異性有交叉反應(yīng)。如福氏菌有噬菌體整合入染色體上，可出現(xiàn)型別轉(zhuǎn)換。志賀菌及宋內(nèi)菌的質(zhì)粒丟失后，菌落由光滑型變?yōu)榇植谛?，即失去致病力?br /> 2.抵抗力 志賀菌存在于患者和帶菌者的糞便中，在體外生存力較強(qiáng)，宋內(nèi)菌的抵抗力大于福氏菌，而痢疾志賀菌抵抗力最低。一般溫度越低，則志賀菌保存時間越長。如在60℃溫度下10min死亡;直射陽光下30min死亡;在水中(37℃)存活20天;各種物體上(室溫)存活10天;在蔬菜水果上存活11～24天。人類進(jìn)食10個細(xì)菌以上即可引起發(fā)病，進(jìn)食被污染食物后，可引起食物型大暴發(fā)。志賀菌對各種消毒劑敏感，如0.1%的酚液中30min內(nèi)可以殺滅，對氯化汞(升汞)、苯扎溴銨(新沽而滅)、過氧乙酸、石灰乳等也很敏感。
3.毒素 志賀菌的致病力和其侵襲過程有重要關(guān)系，包括侵入上皮細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)繁殖后播散到鄰近細(xì)胞，引起細(xì)胞死亡。在痢疾桿菌的大質(zhì)粒上有多個與侵襲相關(guān)的基因，分別編碼多種蛋白質(zhì)，例如志賀菌的侵襲力就與分子量為140×106質(zhì)粒編碼的多種蛋白相關(guān)。此外，如福氏菌的播散基因也編碼了一些蛋白質(zhì)，也和細(xì)菌毒力密切相關(guān)。上述痢疾菌毒力基因又受染色體及質(zhì)粒上多個基因多級調(diào)控，包括溫度調(diào)節(jié)基因(vir R)，37℃培養(yǎng)時有毒力表達(dá)，30℃則毒力消失。各型志賀菌死亡后均可產(chǎn)生內(nèi)毒素，是引起全身反應(yīng)如發(fā)熱、毒血癥及休克的重要因素。還有志賀菌的外毒素，將其注射人家兔體內(nèi)，48h可引起動物麻痹，故又稱為志賀神經(jīng)毒素。將其注入家兔的游離腸段內(nèi)，可引起腸毒素樣反應(yīng)，局部產(chǎn)生大量液體，其電解質(zhì)含量和霍亂腸毒素引起的腸液相似，但是前者蛋白質(zhì)含量較高，而且出現(xiàn)滲液時間較遲，常在局部注入105min以后;除個別報(bào)告外，多數(shù)認(rèn)為不激活環(huán)腺苷酸酶。而霍亂腸毒素常見早期出現(xiàn)滲液(15～30min)，主要通過啟動環(huán)腺苷酸酶引起分泌亢進(jìn)。以志賀毒素灌洗家兔空腸，不引起黏膜改變，注射入回腸段，則可引起腸絨毛縮短，上皮細(xì)胞由柱狀變?yōu)楸馄?，固有層?nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤。由于志賀菌毒素不穩(wěn)定，不易純化成功。有人用部分純化制品發(fā)現(xiàn)有兩個不同組，一個組可于pH7.25溶解，可引起回腸襻病變及小白鼠死亡(神經(jīng)毒性)，還可引起Hela細(xì)胞毒性;另外一組于pH6.0時，僅對Hela細(xì)胞有細(xì)胞毒性。最近報(bào)道純化志賀毒素包含有大分子亞單位(分子量30000～35000)及五個小分子亞單位(分子量3000～11000)，純制品同時具有神經(jīng)、細(xì)胞、腸毒素作用，而且從免疫反應(yīng)方面證實(shí)和霍亂或大腸桿菌的腸毒素?zé)o關(guān)。最近不少報(bào)道認(rèn)為其細(xì)胞毒作用系通過抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白合成導(dǎo)致細(xì)胞死亡。也有人認(rèn)為志賀毒素并非神經(jīng)毒素而系血管毒素，系由于毒素作用于血管內(nèi)皮而引起繼發(fā)的神經(jīng)癥狀，常為可逆性。更重要的是最近發(fā)現(xiàn)志賀毒素不僅見于痢疾志賀菌1型，2型(施密茨型)，還可見于福氏志賀菌2a。與上述細(xì)菌分離的志賀毒素有交叉免疫性。有人采用Hela細(xì)胞的細(xì)胞毒中所有志賀菌屬不同菌群均有可能產(chǎn)生志賀毒素。也有人發(fā)現(xiàn)福氏志賀菌2a，3a，4b型可以產(chǎn)生對酸及熱穩(wěn)定的腸毒素，但對其在發(fā)病機(jī)制中的作用仍不了解。
(二)發(fā)病機(jī)制
志賀菌進(jìn)入人體后的發(fā)展過程取決于人體情況和病菌的致病力與數(shù)量相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為志賀菌致病必須具備三個條件：①具光滑型脂多糖O抗原;②具有能侵襲上皮細(xì)胞并在其中繁殖的基因編碼;③侵襲后能產(chǎn)生毒素。志賀菌屬，包括宋內(nèi)菌第一相及福氏菌2a型，均必須具有不光滑型O抗原，才有致病性，致病性O(shè)抗原具有重復(fù)多聚物，可能和細(xì)菌黏附性有關(guān)。但是志賀菌致病的更重要的因素是侵襲力;有侵襲力的菌株在豚鼠可引起化膿性角膜、結(jié)膜炎，在組織培養(yǎng)上可以感染Hela細(xì)胞，猴子口服后可引起痢疾癥狀。無毒株雖可在腸內(nèi)增殖，但不引起病變。在電鏡下可見致病性細(xì)菌在結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)被單層或雙層膜包圍，但細(xì)胞的微器官可以出現(xiàn)退行變，細(xì)胞膜表面出現(xiàn)小皰，線粒體嵴消失，引起核固縮或核溶解。志賀菌引起內(nèi)源性細(xì)胞毒過程可能和細(xì)菌的代謝產(chǎn)物有關(guān)，可能為一種不耐熱的物質(zhì);雙價(jià)離子如鈣、鎂、鐵等可以加強(qiáng)其細(xì)胞毒作用。人吞食志賀菌后，抵抗力較強(qiáng)的人其胃酸可將細(xì)菌大部殺死，正常腸道菌叢對志賀菌有干擾作用。具有免疫力的患者，腸道特異性分泌IgA，可以阻止志賀菌對腸黏膜上皮的黏附。如果人體抵抗力下降，如營養(yǎng)不良、暴飲暴食、胃酸缺乏、過度疲勞，即或感染小量細(xì)菌，亦引起發(fā)病。起病時常先有水樣腹瀉，然后出現(xiàn)痢疾樣大便，但有人將福氏菌2a5×1010給猴子口服，76只猴子中31只(41%)發(fā)病，發(fā)病者中29%僅有痢疾癥狀，32%僅有腹瀉，39%出現(xiàn)上述兩種癥狀，志賀菌如何引起水樣腹瀉的機(jī)制尚不清楚。有人認(rèn)為志賀菌在小腸及大腸中均可增殖，但在小腸內(nèi)不引起侵襲性病變，由所產(chǎn)生的腸毒素引起分泌性腹瀉。由于不同人或動物的腸上皮細(xì)胞的腸毒素受體數(shù)量不等，所以人或動物服等量細(xì)菌后，有的出現(xiàn)水樣腹瀉癥狀，有的則否，這和個體基因編碼有一定關(guān)系。志賀菌可以侵襲結(jié)腸黏膜，并產(chǎn)生毒素抑制蛋白合成引起細(xì)胞死亡。結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的廣泛侵襲及壞死可以引起膿血便。但也有人發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)水瀉癥狀的患者空腸中多數(shù)并無致病菌，從而提出由侵入結(jié)腸上皮細(xì)胞的細(xì)菌產(chǎn)生毒素進(jìn)入血流，由毒素或通過前列腺素間接引起小腸分泌增多。但有人直接將致病菌注入結(jié)腸，并未引起水樣瀉，因此否定了毒素入血的學(xué)說。志賀菌侵入結(jié)腸上皮細(xì)胞后，通過基底膜而進(jìn)入固有層，引起黏膜炎癥反應(yīng)，很少進(jìn)入黏膜下層，極少侵入血循環(huán)引起敗血癥。感染痢疾志賀菌I型可引起溶血性尿毒癥綜合征，福氏志賀菌則罕見。有人發(fā)現(xiàn)引起這種綜合征的患者有內(nèi)毒素血癥及循環(huán)免疫復(fù)合物，腎小球內(nèi)有纖維性血栓沉積，可引起腎皮質(zhì)壞死，提示由志賀菌嚴(yán)重結(jié)腸炎引起的內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致凝血病、腎性微血管病變及溶血性貧血。中毒性菌痢主要見于兒童，發(fā)病原理尚不清楚，可能和特異性體質(zhì)有關(guān)，由于志賀菌內(nèi)毒素從腸壁吸收入血后，可引起發(fā)熱、毒血癥及急性微循環(huán)障礙。內(nèi)毒素直接作用于腎上腺髓質(zhì)及興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放腎上腺素、去甲腎上腺素等，使小動脈和小靜脈發(fā)生痙攣性收縮。由于內(nèi)毒素的直接作用或通過刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，組氨酸脫羧酶活性增加，或通過溶酶體酶釋放，導(dǎo)致大量血管擴(kuò)張物質(zhì)釋放，如組胺、緩激肽、球蛋白通透因子等，使血漿外滲、血液濃縮;還可使血小板聚集，釋放血小板因子3，促使血管內(nèi)凝血，加重循環(huán)障礙。中毒性菌痢上述病變在腦組織最為顯著。腦組織缺氧可并發(fā)腦水腫，腦疝亦可引起呼吸衰竭，是中毒性痢疾死亡的主要原因。患者感染志賀菌屬，包括福氏及宋內(nèi)菌感染1周后，血清中可以出現(xiàn)對其脂多糖及侵襲性質(zhì)粒編碼抗原(Ipa-s)的抗體，包括IgA、IgM及IgG抗體。對志賀菌高發(fā)區(qū)患者，則對Ipa-s的抗體升高不十分顯著。

　　病理：菌痢的腸道病變以乙狀結(jié)腸與直腸為主，但在重癥患者可以累及整個結(jié)腸、回盲部，甚至回腸末端。少數(shù)病例回腸部的損害可以較結(jié)腸明顯，甚至直腸病變輕微或接近正常。腸黏膜的基本病理變化是彌漫性纖維蛋白滲出性炎癥。腸黏膜上皮部分損害，形成多數(shù)不規(guī)則的淺表潰瘍。顯微鏡檢查，可見黏膜上皮細(xì)胞部分脫落;早期以絨毛頂端最為顯著，嚴(yán)重者腸黏膜壞死可深入黏膜下層，但穿孔少見。黏膜下組織及固有層內(nèi)中性粒細(xì)胞與吞噬細(xì)胞浸潤。黏膜上皮細(xì)胞表面敷有大量黏液膿性滲出液。嚴(yán)重者腸黏膜大片脫落，由壞死的上皮細(xì)胞、纖維蛋白、中性粒細(xì)胞及志賀菌等形成灰白色纖維假膜。輕癥病例腸道僅見彌漫性充血水腫，腸腔內(nèi)含有黏液血性滲出液。腸道嚴(yán)重感染可引起腸系膜淋巴結(jié)腫大，肝、腎等實(shí)質(zhì)臟器有中毒變性。慢性菌痢腸黏膜水腫、增厚，常有程度不等的充血，腸潰瘍不斷形成和不斷修復(fù)，潰瘍修復(fù)處黏膜上皮細(xì)胞再生，形成凹陷性瘢痕并可見腸腺黏膜囊腫與肉芽組織形成的腸息肉。少數(shù)病例因腸壁纖維瘢痕組織收縮而引起腸腔狹窄。近年來發(fā)現(xiàn)慢性菌痢腸道分泌性IgA減少，目前難肯定究系菌痢慢性化的原因，抑系慢性腸道病變造成的后果。中毒性菌痢腸道病變輕微，多數(shù)僅見充血水腫，個別病例結(jié)腸有淺表潰瘍，突出的病理改變?yōu)榇竽X及腦干水腫，神經(jīng)細(xì)胞變性。部分病例腎上腺充血，腎上腺皮質(zhì)萎縮。