輪狀病毒感染的腸道外損傷的發(fā)病機(jī)制！

　　【摘要】輪狀病毒是引起嬰幼兒秋冬季腹瀉最常見的病原體，輪狀病毒感染不僅可引起嚴(yán)重的胃腸道癥狀，胃腸道外的表現(xiàn)累及循環(huán)、神經(jīng)、呼吸等人體多個(gè)系統(tǒng)。在治療輪狀病毒感染性腹瀉時(shí)，不僅要糾正嚴(yán)重的脫水、酸中毒及離子紊亂，更需要注意各臟器功能的保護(hù)。

　　輪狀病毒是一種常見的引起嬰幼兒腹瀉的病毒。每年約有1.4億嬰幼兒因輪狀病毒感染腹瀉，其中約80萬嬰幼兒因此死亡，發(fā)展中國(guó)家因技術(shù)條件有限發(fā)病率和病死率更高。

　　輪狀病毒屬呼腸孤病毒科，主要侵犯十二指腸及空腸近端黏膜上皮細(xì)胞。近年來，輪狀病毒感染引發(fā)的腸道外表現(xiàn)越發(fā)被重視。發(fā)生的機(jī)制可能有病毒血癥、抗原途徑、淋巴途徑、非結(jié)構(gòu)蛋白1（NSP1）誘導(dǎo)降解干擾素調(diào)節(jié)因子3的含量來破壞宿主的天然免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸道外的病毒播散和器官損害。

　　一、輪狀病毒致循環(huán)系統(tǒng)受累

　　多項(xiàng)研究表明輪狀病毒感染可造成心肌損害。實(shí)驗(yàn)室檢查多發(fā)現(xiàn)有血清心肌酶譜升高。少數(shù)患兒可出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎而危及生命，主要表現(xiàn)精神萎靡、面色灰白、心音低鈍、肌鈣蛋白I及肌鈣蛋白T明顯升高。

　　輪狀病毒自身可直接損傷心肌細(xì)胞；同時(shí)輪狀病毒可通過胃腸道黏膜向深處的固有層淋巴細(xì)胞膜侵犯，最終導(dǎo)致病毒血癥。采用RT-PCR技術(shù)即可在患兒血液中檢測(cè)到核酸，充分證明病毒血癥的存在。另外輪狀病毒感染機(jī)體后會(huì)激活機(jī)體的炎癥反應(yīng)，多種炎癥因子大量釋放，其中NF-κB是體內(nèi)極為重要的一類轉(zhuǎn)錄因子，在機(jī)體炎癥反應(yīng)的完成過程中處于核心環(huán)節(jié)，參與免疫功能的調(diào)節(jié)和炎性因子生成的調(diào)節(jié)。

　　NF-κB通過與基因激動(dòng)子區(qū)域結(jié)合來促進(jìn)IL-1、IL-6、IL-8等多種炎性因子的表達(dá)。IL-6和IL-8進(jìn)而促進(jìn)TNF-α、IL-1等多種炎癥因子分泌。另外IL-17和IL-23是新近研究發(fā)現(xiàn)的促炎因子，參與炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大。高遷移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1protein，HMGB1）是一類新型炎癥介質(zhì)，能夠激活多種炎性細(xì)胞、促進(jìn)多種炎癥因子釋放。這些由輪狀病毒誘發(fā)釋放的炎癥因子的大量合成是造成心肌細(xì)胞損傷的病理基礎(chǔ)；最后，輪狀病毒感染引發(fā)嚴(yán)重腹瀉造成的脫水、血液濃縮、酸中毒，引起循環(huán)障礙，機(jī)體代謝紊亂等，均可造成心肌損害。羥丁酸脫氫酶（HBDH）、CK-MB心肌損傷時(shí)活力上升快，是心肌損傷特異而敏感的指標(biāo)。心肌損害程度與其病情輕重密切相關(guān)，特別與脫水和酸中毒密切相關(guān)。心肌酶的改變可作為輪狀病毒腸炎心肌損害診斷的重要依據(jù)，也是監(jiān)測(cè)患兒病情變化的重要指標(biāo)。

　　二、輪狀病毒致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累

　　輪狀病毒感染性腹瀉常并發(fā)腦炎、腦膜炎、良性驚厥及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。輪狀病毒所致腦炎及驚厥一般無特殊癥狀，腦脊液無明顯改變或改變輕微，細(xì)菌培養(yǎng)陰性是本病的特點(diǎn)，多數(shù)不需特殊治療，預(yù)后較好。有學(xué)者在輪狀病毒感染患兒血液、腦脊液中與大便中檢出的輪狀病毒-RNA有著相同的結(jié)構(gòu)蛋白區(qū)Vp7，同樣證明了輪狀病毒病毒血癥的存在，并且同時(shí)感染了腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而推測(cè)輪狀病毒所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是驚厥發(fā)作的直接原因。同時(shí)輪狀病毒可影響腸道及大腦的鈣動(dòng)員、鈣通道活性，從而擾亂神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生癲癇樣放電。在胃腸道及大腦內(nèi)有著共同的肽類激素，嬰幼兒因感染病毒性腸炎影響了激素的合成，降低腦神經(jīng)元興奮閾值導(dǎo)致驚厥的發(fā)生。一氧化氮（nitircoxide，NO）為一種神經(jīng)遞質(zhì)，可輕易穿過細(xì)胞膜，通過增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷的水平實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的生物調(diào)節(jié)功能，增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)、激活免疫反應(yīng)。通過對(duì)輪狀病毒腸炎相關(guān)的驚厥患兒與普通熱驚厥、腦炎病例的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，輪狀病毒腸炎合并驚厥患兒體內(nèi)NO合成限速酶明顯增強(qiáng)，使NO在血液及腦脊液內(nèi)異常堆積，而致受到感染的組織內(nèi)自由基、細(xì)胞因子等炎性物質(zhì)積聚，進(jìn)一步促進(jìn)NO合成，其毒性作用引起驚厥發(fā)作。另外，輪狀病毒腸炎引發(fā)的嚴(yán)重脫水，酸中毒及血清鈉、鈣等離子紊亂，亦可能引發(fā)抽搐。

　　三、胃腸道以外的消化系統(tǒng)受累

　　1．肝臟受累患兒多表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐及食欲減退等癥狀，轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)升高，有些患兒伴有肝臟腫大。目前輪狀病毒性腸炎致肝臟損傷的機(jī)制尚不完全清楚。有學(xué)者在4例嚴(yán)重免疫缺陷合并輪狀病毒感染的患兒的肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)及核周均發(fā)現(xiàn)病毒結(jié)構(gòu)抗原，證實(shí)輪狀病毒具有嗜肝組織的特性。同時(shí)在感染人輪狀病毒的小鼠模型的肝臟中證實(shí)了肝臟的炎癥改變，除此之外肝細(xì)胞中存在大量脂滴和空泡，由此提示輪狀病毒所致肝臟損傷如同丙型病毒性肝炎一樣，也具有肝臟脂肪變的病理特征；肝臟超微結(jié)構(gòu)也顯示線粒體病變尤為顯著，推測(cè)輪狀病毒侵犯肝臟后可能亦影響肝細(xì)胞能量代謝的場(chǎng)所，導(dǎo)致能量代謝紊亂。

　　有文獻(xiàn)報(bào)道不同年齡組患兒感染輪狀病毒后肝功能異常發(fā)生率有明顯差異，年齡越小ALT升高者越多?？紤]原因可能是年齡小的患兒肝細(xì)胞功能尚不健全，肝臟解毒功能差，對(duì)各種感染相對(duì)敏感，各種酶的活性不穩(wěn)定；另外年齡小的患兒免疫功能尚不完善，血清免疫球蛋白，包括IgM、胃腸道分泌型IgA等不足，受感染、發(fā)熱等影響易引起肝細(xì)胞發(fā)生損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α僅均與輪狀病毒的感染密切相關(guān)。同時(shí)IL-6、IL-10及TNF-α表達(dá)量與輪狀病毒感染導(dǎo)致的肝損傷及肝損傷的嚴(yán)重程度具有顯著的相關(guān)性。

　　國(guó)外有研究采用經(jīng)腹腔接種方法，建立輪狀病毒所致的膽汁淤積、先天性肝外膽管閉鎖動(dòng)物模型，證實(shí)輪狀病毒是導(dǎo)致這一病理改變的最佳病原體之一。輪狀病毒引起膽道閉鎖可能為病毒感染后不僅可直接引起感染的膽管上皮細(xì)胞凋亡或死亡，還可上調(diào)多種炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子，這些因子相互作用引起了更為廣泛的炎癥反應(yīng)，造成了肝內(nèi)外膽管的進(jìn)行性損傷，并且最近的人體和動(dòng)物研究都表明了感染因素與炎癥反應(yīng)的相互作用可能是引起膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制。在急性輪狀病毒胃腸炎嬰幼兒中少見輪狀病毒引起膽道病變的病例，由此推測(cè)輪狀病毒嗜膽細(xì)胞可能具有一定的年齡特異性。有研究發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖除與病毒數(shù)量有關(guān)外，輪狀病毒引起先天性膽道閉鎖，一般發(fā)生在生后12h內(nèi)新生動(dòng)物，此后新生兒不易發(fā)生，考慮可能與免疫有關(guān)。

　　2．胰腺受累周最名等從28例伴腹瀉的急性胰腺炎患兒入院當(dāng)日大便中檢出輪狀病毒陽性7例，伴血清陽性5例。均無明顯誘因發(fā)?。淮蟊闾卣髋c輪狀病毒腹瀉相似，腹部B超或CT顯示胰腺不同程度腫大、肝膽及胰管無異常發(fā)現(xiàn)。腹瀉停止后血清輪狀病毒陰性、胰腺炎癥狀也基本緩解，治愈出院后隨訪4個(gè)月～5年，均未發(fā)現(xiàn)后遺癥，提示該7

　　例患兒急性胰腺炎可能與輪狀病毒感染有關(guān)。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道輪狀病毒可以在胰腺細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)，輪狀病毒具有嗜胰腺組織的特性，輪狀病毒的基因序列與人類胰島某部分組織的抗原決定簇高度相似，輪狀病毒感染可觸發(fā)或加重遺傳易患兒胰島的自身免疫。這對(duì)將胰腺也列為輪狀病毒全身感染的監(jiān)測(cè)對(duì)象，以及對(duì)胰腺受損患兒的遠(yuǎn)期追蹤觀察提供了有價(jià)值的參考資料。

　　四、免疫系統(tǒng)受損由于輪狀病毒首先侵犯腸道黏膜上皮細(xì)胞，其免疫反應(yīng)呈現(xiàn)典型的黏膜免疫反應(yīng)特點(diǎn)。有研究結(jié)果表明，兒童感染輪狀病毒后，外周血主要淋巴細(xì)胞的比例發(fā)生變化，代表B細(xì)胞的CDl9+細(xì)胞所占比例有明顯升高，血漿中產(chǎn)生了針對(duì)輪狀病毒的IgM、IgA和IgG3種特異性抗體；長(zhǎng)期以來這些抗體被用來作為評(píng)價(jià)輪狀病毒免疫應(yīng)答的重要指標(biāo)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒血漿和糞便中輪狀病毒特異性IgA的水平與腹瀉的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，腹瀉持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于6d、每天大便次數(shù)超過5次或有嘔吐的患兒，糞便或血漿中的IgA滴度更高。這可認(rèn)為是腹瀉病情嚴(yán)重者可能在腸道上皮細(xì)胞內(nèi)有更多的輪狀病毒的感染和增殖，并刺激局部淋巴組織產(chǎn)生更為強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生更多的IgA抗體。另外有文獻(xiàn)報(bào)道合并腸道外感染的患兒血IgA、IgM較腸道內(nèi)感染患兒明顯降低，說明合并腸道外感染患兒的免疫功能紊亂問題更為突出，免疫功能低下的患兒容易發(fā)生病毒血癥，更易合并其他臟器損傷。合并腸道外感染患補(bǔ)體C3降低尤其明顯，推測(cè)補(bǔ)體C3參與了輪狀病毒腸炎的免疫病理損傷過程。監(jiān)測(cè)患兒血清免疫球蛋白及補(bǔ)體變化有助判斷輪狀病毒腸炎的輕重程度和預(yù)后。

　　有研究報(bào)道輪狀病毒感染急性期患兒外周血CD3+、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，CD4+／CD8+降低，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，使T細(xì)胞不能有效的輔助／抑制免疫功能，導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞不能發(fā)揮其細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，從而影響機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。此外，各類炎癥因子刺激或抑制病毒在宿主中的增殖，各種細(xì)胞因子相互轉(zhuǎn)化、調(diào)控、誘導(dǎo)，構(gòu)成一個(gè)廣泛、復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，任何一個(gè)細(xì)胞因子的平衡失調(diào)，都將使機(jī)體容易感染輪狀病毒。

　　五、呼吸系統(tǒng)損害有學(xué)者報(bào)道輪狀病毒感染有40％伴有呼吸道癥狀，且有22％只有上感而無腹瀉。在輪狀病毒感染期間，鼻炎、咽炎、扁桃體炎、急性喉炎及下呼吸道炎癥均有發(fā)生，患兒的咽分泌物及糞便標(biāo)本中同時(shí)檢測(cè)到同型輪狀病毒，由此可證實(shí)輪狀病毒引起腸道感染的同時(shí)還可以引起呼吸道感染。有研究發(fā)現(xiàn)輪狀病毒感染患兒的鼻咽沖洗物、咽部的立方上皮、杯狀細(xì)胞及呼吸道移行上皮細(xì)胞中均存在輪狀病毒。

　　輪狀病毒腸炎患兒呼吸道癥狀隨腹瀉好轉(zhuǎn)而好轉(zhuǎn)；重癥腹瀉病例多，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。并發(fā)呼吸道感染的輪狀病毒腸炎在年齡上也有一定的分布特點(diǎn)，有文獻(xiàn)報(bào)道＜6個(gè)月組無l例并呼吸道感染；6個(gè)月～1歲組雖然易患輪狀病毒腸炎，但并呼吸道感染明顯低于l～2歲組。

　　六、腎臟損害

　　輪狀病毒腎臟損害的研究較少。目前已有研究發(fā)現(xiàn)在輪狀病毒感染患者的腎臟內(nèi)檢測(cè)到輪狀病毒抗原，但缺乏進(jìn)一步的研究。綜合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，輪狀病毒腸炎患兒可出現(xiàn)血β2-MG、血清胱抑素C（CysC）、尿視黃醇結(jié)合蛋白異常增高，說明輪狀病毒可以造成腎臟損害，與病毒血癥、脫水、循環(huán)不良存在一定的關(guān)聯(lián)，但損害是輕微的、可逆的。具體的腎臟損害機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

　　七、其他

　　有報(bào)道輪狀病毒感染可引起血液系統(tǒng)損害，如血小板減少性紫癜及成人的微血管病性溶血等。

　　臨床上應(yīng)重視輪狀病毒感染，在注意到腹瀉引起的脫水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂對(duì)患兒所造成的危害及腸道感染的同時(shí)，應(yīng)同時(shí)重視腸道外損害，早期發(fā)現(xiàn)腸道外損害，并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)和治療，避免對(duì)患兒造成更大的傷害。