如預期的那樣，研究人員開發(fā)出了這樣的一種藥物，它能夠引起HIV高速突變。然而2011年的一項小型臨床實驗報告稱，其并沒有清除患者體內的病毒。在一項新研究中，Essigmann和同事們確定了這一藥物背后的作用機制，他們認為這可以幫助他們開發(fā)出更好的藥物版本以更快的速度破壞病毒。
他們說，這類藥物可以幫助對抗仍然存在于患者T細胞中的殘留病毒。通過給予通常用于治療HIV的三聯藥物這些患者的疾病獲得了長期的緩解。然而由于這些病毒會周期性地再度出現，患者必須無限期地繼續(xù)服用藥物雞尾酒，被認為是“無法治愈”的。
Essigmann說：“這確實是HIV中最大的一個問題。我們希望通過在很長的一段時間給予這類治療，有可能讓患者的HIV潛伏池突變至一定的程度，使得它無法再引起活動性疾病。”
在發(fā)表于7月28日《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的一項新研究中，研究人員發(fā)現了一種叫做KP1212的藥物誘導HIV基因突變的確切機制。麻省理工學院博士后DeyuLi、BogdanFedeles和VipenderSingh，以及麻省理工學院研究生ChunteSamPeng是這篇論文的主要作者。Essigmann和前麻省理工學院教授AndreiTokmakoff是這篇論文的共同資深作者。
在HIV感染細胞后，它會快速地生成自身的遺傳物質拷貝。這種拷貝非常容易出錯，因此病毒能夠很快地突變。這通常導致了病毒能夠逃避免疫系統和人造藥物，由此幫助病毒生存下來。在上世紀90年代末的一次會議中，Essigmann從一名進化生物學家那里了解到，如果能夠迫使病毒的突變率增高兩倍，它將無法生成功能性的蛋白質。
Essigmann和華盛頓大學生物化學教授LawrenceLoeb開始合作來探討這一想法。Essigmann一直在開發(fā)模擬自然核苷酸——A、C、T和G堿基的化合物，這些化合物可通過結合錯誤的配體來誘導遺傳突變。Loeb則是聚合酶方面的專家。
與華盛頓免疫學教授和HIV專家JamesMullins一起，Essigmann和Loeb設計出了一種叫做5-hydroxycytosine的分子，這一結果描述在1999年的一篇PNAS論文上。當給予實驗室培養(yǎng)的HIV感染細胞這一分子時，其整合到了病毒基因組中取代天然形式的胞嘧啶。在25個病毒復制周期內，這些感染細胞中的HIV病毒群瓦解。
研究人員隨后成立了一家Koronis制藥公司，開發(fā)出了誘變力比5-hydroxycytosine高100倍的化合物KP1212。在一項針對32名患者的為期4個月的臨床試驗中，患者病毒DNA中的突變發(fā)生了累積，但還不足以破壞病毒群。此外，他們也證實了這一藥物是安全的：它沒有讓患者自身DNA發(fā)生突變，其部分原因是他們設計這一藥物使得人類DNA聚合酶無法接受它。
在這篇PNAS新文章中，研究員人員利用先進的光譜學技術分析了KP1212促進互變異構的能力。這使得研究人員看到了KP1212將自身插入到基因組中時，它可以在5種不同的形狀之間進行切換。其中一些像胞嘧啶一樣，與鳥嘌呤配對。而一些互變異構體像胸腺嘧啶一樣，因此它們將與腺嘌呤配對，引入突變。
“5種分子在納秒時間尺度上改變形狀，每種形狀都有著一種不同的堿基配對特性，因此你將看到KP1212配對堿基的混亂性，”Singh說。
為了看到形態(tài)轉變，研究人員利用了NMR和Tokmakoff開發(fā)的2D紅外線光譜技術。這一技術使得科學家們能夠確定核酸堿基的原子組成和結構。
隨后，利用Essigmann實驗室開發(fā)的一種遺傳工具，研究人員確定KP1212誘導了10%HIV基因組突變率?；谶@些研究結果，Essigmann估計如果KP1212能夠將HIV突變率提高兩倍，它可以在1-2年時間清除患者體內的病毒。
Koronis希望能夠開展更長期的KP1212實驗，并有興趣開發(fā)出能夠以更快地速度起作用的藥物，通過改變分子的一些化學特征及測試它們是否加速突變率來實現這一目標。
（實習編輯：羅冉）
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