自身免疫性肝炎（AIH）是由異常自身免疫反應介導的肝實質炎癥性病變，多發(fā)于女性，以高丙種球蛋白血癥，血清自身抗體陽性和對免疫抑制劑治療應答為特點。藥物性肝損傷（DILI）是與用藥相關的肝功能損傷，同樣多見于女性，有時可出現(xiàn)自身抗體陽性，嚴重病例需免疫抑制劑治療。兩者究竟存在怎樣的關系，如何在初診時予以鑒別和適當治療是臨床醫(yī)生需要重視的問題。

　　一、AIH和DILI的關系

　　在臨床工作中存在這樣的現(xiàn)象：DILI患者恢復后再次使用相同或相似的藥物可出現(xiàn)AIH樣表現(xiàn)。一般而言，AIH的診斷需排除藥物使用史，而DILI則恰恰相反，而在實際工作中判斷藥物和肝損傷之間的因果關系往往較為困難，加之藥物除了本身直接的不良反應外，還可通過免疫介導炎癥反應引起肝損傷等因素導致了AIH和DILI之間關系變得錯綜復雜。

　　AIH和DILI的關系分為3類：（1）免疫介導的DILI：即藥物引發(fā)的具有AIH表現(xiàn)（如自身抗體陽性、免疫球蛋白升高、界面性肝炎等）的一類肝損傷疾病，Czaja稱之為藥物介導的自身免疫樣肝炎，并不是真正意義上的AIH。（2）藥物介導的AIH：即患者本身沒有或有輕度的AIH，使用某些藥物誘導后出現(xiàn)或表現(xiàn)明顯而被診斷。（3）合并DILI的AIH：即明確診斷的AIH患者同時并發(fā)DILI，肝組織學常有纖維化表現(xiàn)。免疫介導的DILI患者的疾病發(fā)作依賴于藥物的持續(xù)使用，即用藥時可表現(xiàn)為疾病的發(fā)作甚至具有一定AIH的臨床特征，一旦停用藥物后疾病一般自行緩解，因此，仍屬于藥物性肝病范疇。相反，藥物誘導的AIH的病程不再依賴于藥物的使用而患者本身具有慢性病程，藥物的使用只是一種觸發(fā)因素，符合免疫學上“HitandRlm”的原則。藥物誘導的AIH診斷往往較困難，因為藥物的使用和疾病發(fā)作之間可能相隔較長時間，因果關系較難確定。

　　二、AIH和DILI易混淆的原因

　　DILI和AIH之所以容易混淆，其原因在于相似的臨床表現(xiàn)、自身抗體特異性差及判斷藥物和鑒定肝損傷因果關系困難。

　　AIH通常是一種慢性肝臟疾病，而DILI常表現(xiàn)為急性。然而約10%的AIH可以急性發(fā)病，甚至極少數(shù)病例表現(xiàn)為暴發(fā)性病程；同樣，慢性DILI可見于長期服用某種藥物（如抗結核藥物、腫瘤化療藥物、中成藥物等）的患者。AIH患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體質量減輕、惡心等，約25%的患者可無臨床癥狀，DILI有黃疸、厭食、惡心和上腹不適等癥狀。AIH和部分DILI（尤其是免疫介導的DILI）均表現(xiàn)為肝細胞型，AST和ALT可超過5-20倍正常值上限（ULN），而膽汁淤積指標如堿性磷酸酶等無明顯升高，此外免疫球蛋白G（IgG）也可升高。

　　自身抗體是AIH診斷的重要指標，其主要包括：抗核抗體（antinuclearantibodies，ANA）、抗平滑肌抗體（smoothmuscleantibodies，SMA）及抗肝腎微粒體抗體Ⅰ型（antibodiestoliverkidneymicrosometype1，抗-LKM1）。ANA是一種廣泛存在的自身抗體，見于Ⅰ型AIH，而SMA主要靶抗原為F肌動蛋白，它常與ANA同時出現(xiàn)在Ⅰ型AIH中，但兩者的特異性均較差?？?LKM1是Ⅱ型AIH的標志性抗體。DILI中最常見的抗體是ANA和SMA。

　　AIH的診斷需排除藥物因素，而DILI的診斷需以藥物作為病因，問題在于明確藥物和發(fā)病的因果關系極為困難。DILI患者潛伏期（即藥物治療后發(fā)生肝損傷的時間）可能為1～8周，也可至12個月。嘗試再次使用相同藥物出現(xiàn)相應癥狀是最可靠的診斷依據(jù)，但這樣做可能會使患者致命。目前藥物和肝損傷因果關系判定的方法有兩個：RousselUclaf因果關系評定法和臨床診斷標準。前者包括7種因素：藥物潛伏期、病程特點、危險因素（年齡、飲酒、懷孕）、伴隨用藥、非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應，而后者僅包括5種因素：潛伏期、排除其他原因、肝外免疫反應、有意或無意的再次服藥、已知的藥物肝毒性，兩者主要區(qū)別在于肝外免疫表現(xiàn)（發(fā)熱、關節(jié)痛、紅疹，嗜酸性粒細胞增多）。兩種方法由于過于復雜在臨床中無法推廣，臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗判斷則是診斷的最好方法。詳盡的病史是明確診斷的前提，病史采集需包括肝功能異常的發(fā)生時間、次數(shù)，兩次肝功能異常發(fā)作之間是否完全恢復正常，藥物包括中藥、補品、營養(yǎng)品等使用的療程，肝功能異常與用藥之間的關系等。

　　三、組織學鑒別AIH和DILI的作用

　　AIH和DILI在組織學上有一定的相似之處，包括界面性肝炎，門管區(qū)漿細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及小葉中央3帶的壞死。但Suzuki等等的研究結果顯示肝組織學上兩者仍舊存在差異性，他們將臨床明確診斷的DILI35例（19例為肝細胞型，16例為膽管型或混合型）及AIH28例隨機雙盲分給4位肝臟病理學家進行肝活組織學檢查，根據(jù)Ishak評分、門管區(qū)和小葉內炎癥細胞的類型、是否存在侵入現(xiàn)象、玫瑰花環(huán)及膽汁淤積等指標進行評分，結果顯示界面性肝炎、局灶壞死及門管區(qū)炎癥兩者均有，但AIH較DILI更為嚴重，AIH特有的組織學表現(xiàn)包括漿細胞浸潤、玫瑰花環(huán)和侵入現(xiàn)象，而匯管區(qū)中性粒細胞的漫潤及肝內膽汁淤積多見于DILI；此外，研究中還有7例免疫介導的DILI，與AIH相比它們中沒有明顯的肝纖維化。但也有學者對此抱懷疑態(tài)度，原因在于4位病理學家診斷的一致率過低（46%），且DILI患者本身行肝活組織學檢查的比例低，肝活組織學檢查時急性期已過等因素導致病理學家對其組織學特征不甚了解。一般而言，嗜酸性粒細胞浸潤多見于DILI，但有研究結果顯示嗜酸性粒細胞的浸潤不能用于區(qū)分AIH和DILI。

　　四、治療與預后

　　經(jīng)典AIH的治療包括激素和免疫抑制劑的治療。2010年美國AIH診治指南推薦潑尼松（開始劑量30mg/d，然后4周內逐漸減至10mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（50mg/d）或大劑量潑尼松單藥（開始劑量40～60mg/d然后4周內逐漸減至20mg/d），聯(lián)合方案應優(yōu)先推薦，總療程至少2年。

　　DILI治療原則為停用相關可疑藥物、促進體內藥物代謝并且監(jiān)測病情的變化。一般而言，經(jīng)適當治療后大多數(shù)DILI在1～3個月內肝功能逐漸恢復。病情嚴重或者因免疫特征明顯（如免疫相關的DILI）與AIH無法鑒別時可使用激素。激素本身也會產生不良反應，包括情緒波動、高血壓、高血糖、人體質量增加及骨質疏松等，因此激素的使用應注意個體化且嚴格把握指征。Bjomsson等對24例免疫相關的DILI（主要由二甲胺四環(huán)素或呋喃妥英引起）與AIH的研究結果顯示，激素對兩者均有緩解作用，區(qū)別在于前者在停藥后平均隨訪3年無復發(fā)，而后者的復發(fā)事為65%。激素治療可作為鑒別兩者的方法之一，與AIH相比，DILI患者激素的初始用量小，其起效速度更快。此外，激素停藥后不同的表現(xiàn)也有利于區(qū)分兩者，AIH在激素停藥后會復發(fā)而DILI不會。

　　這里有兩個概念需要明確：（1）緩解指癥狀消退、血清轉氨酶、膽紅素和IgG水平恢復正常以及肝組織學改善；（2）復發(fā)為停藥后血清轉氨酶水平升高至3倍ULN以上，多見于停用免疫抑制劑15～20個月內發(fā)生。停藥需在臨床癥狀、生物化學指標和肝組織學改善后，尤其是肝組織學。肝組織學改善較臨床癥狀和生物化學指標晚，單純根據(jù)生物化學指標停藥會因肝組織學殘余的炎癥導致疾病惡化，而這種情況往往會與復發(fā)混淆從而影響判斷，因此最為合適的方法即停藥前行肝活組織學檢查確認。

　　就預后而言，DILI在停用致肝損傷藥物后能痊愈，通常情況下不復發(fā)，組織學上無纖維化；但如果未能明確致肝損傷藥物則會導致肝硬化（約1%）。AIH的預后與患者的的肝臟炎癥活動度、肝硬化存在與否等相關。血清轉氨酶高于5～10倍ULN，同時Y-球蛋白水平高于2倍ULN、組織學呈橋接壞死或多小葉壞死、治療前后出現(xiàn)肝硬化的患者預后差，對治療的應答也是影響預后的重要因素。

　　綜上所述，AIH和DILI在臨床初診時常易混淆，其原因在于臨床特征相似、自身抗體特異性差及判定藥物和肝損傷因果關系困難，但治療原則和預后不同，故兩者的鑒別診斷極為重要。組織學特征及治療反應的不同是鑒別兩者的可行方法。小葉內漿細胞浸潤、玫瑰花環(huán)和侵入現(xiàn)象是AIH的特征性表現(xiàn)，而匯管區(qū)中性粒細胞的浸潤及肝內膽汁淤積多見于DILI。此外，對于病情嚴重或者免疫特征明顯的DILI可先使用激素緩解病情.AIH在激素停藥后會復發(fā)而DILI不會復發(fā)也是區(qū)分兩者的方法之一。