自身免疫性肝炎（AIH）是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，多發(fā)于女性，以高丙種球蛋白血癥，血清自身抗體陽(yáng)性和對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答為特點(diǎn)。藥物性肝損傷（DILI）是與用藥相關(guān)的肝功能損傷，同樣多見(jiàn)于女性，有時(shí)可出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性，嚴(yán)重病例需免疫抑制劑治療。兩者究竟存在怎樣的關(guān)系，如何在初診時(shí)予以鑒別和適當(dāng)治療是臨床醫(yī)生需要重視的問(wèn)題。

　　一、AIH和DILI的關(guān)系

　　在臨床工作中存在這樣的現(xiàn)象：DILI患者恢復(fù)后再次使用相同或相似的藥物可出現(xiàn)AIH樣表現(xiàn)。一般而言，AIH的診斷需排除藥物使用史，而DILI則恰恰相反，而在實(shí)際工作中判斷藥物和肝損傷之間的因果關(guān)系往往較為困難，加之藥物除了本身直接的不良反應(yīng)外，還可通過(guò)免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起肝損傷等因素導(dǎo)致了AIH和DILI之間關(guān)系變得錯(cuò)綜復(fù)雜。

　　AIH和DILI的關(guān)系分為3類：（1）免疫介導(dǎo)的DILI：即藥物引發(fā)的具有AIH表現(xiàn)（如自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白升高、界面性肝炎等）的一類肝損傷疾病，Czaja稱之為藥物介導(dǎo)的自身免疫樣肝炎，并不是真正意義上的AIH。（2）藥物介導(dǎo)的AIH：即患者本身沒(méi)有或有輕度的AIH，使用某些藥物誘導(dǎo)后出現(xiàn)或表現(xiàn)明顯而被診斷。（3）合并DILI的AIH：即明確診斷的AIH患者同時(shí)并發(fā)DILI，肝組織學(xué)常有纖維化表現(xiàn)。免疫介導(dǎo)的DILI患者的疾病發(fā)作依賴于藥物的持續(xù)使用，即用藥時(shí)可表現(xiàn)為疾病的發(fā)作甚至具有一定AIH的臨床特征，一旦停用藥物后疾病一般自行緩解，因此，仍屬于藥物性肝病范疇。相反，藥物誘導(dǎo)的AIH的病程不再依賴于藥物的使用而患者本身具有慢性病程，藥物的使用只是一種觸發(fā)因素，符合免疫學(xué)上“HitandRlm”的原則。藥物誘導(dǎo)的AIH診斷往往較困難，因?yàn)樗幬锏氖褂煤图膊“l(fā)作之間可能相隔較長(zhǎng)時(shí)間，因果關(guān)系較難確定。

　　二、AIH和DILI易混淆的原因

　　DILI和AIH之所以容易混淆，其原因在于相似的臨床表現(xiàn)、自身抗體特異性差及判斷藥物和鑒定肝損傷因果關(guān)系困難。

　　AIH通常是一種慢性肝臟疾病，而DILI常表現(xiàn)為急性。然而約10%的AIH可以急性發(fā)病，甚至極少數(shù)病例表現(xiàn)為暴發(fā)性病程；同樣，慢性DILI可見(jiàn)于長(zhǎng)期服用某種藥物（如抗結(jié)核藥物、腫瘤化療藥物、中成藥物等）的患者。AIH患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體質(zhì)量減輕、惡心等，約25%的患者可無(wú)臨床癥狀，DILI有黃疸、厭食、惡心和上腹不適等癥狀。AIH和部分DILI（尤其是免疫介導(dǎo)的DILI）均表現(xiàn)為肝細(xì)胞型，AST和ALT可超過(guò)5-20倍正常值上限（ULN），而膽汁淤積指標(biāo)如堿性磷酸酶等無(wú)明顯升高，此外免疫球蛋白G（IgG）也可升高。

　　自身抗體是AIH診斷的重要指標(biāo)，其主要包括：抗核抗體（antinuclearantibodies，ANA）、抗平滑肌抗體（smoothmuscleantibodies，SMA）及抗肝腎微粒體抗體Ⅰ型（antibodiestoliverkidneymicrosometype1，抗-LKM1）。ANA是一種廣泛存在的自身抗體，見(jiàn)于Ⅰ型AIH，而SMA主要靶抗原為F肌動(dòng)蛋白，它常與ANA同時(shí)出現(xiàn)在Ⅰ型AIH中，但兩者的特異性均較差?？?LKM1是Ⅱ型AIH的標(biāo)志性抗體。DILI中最常見(jiàn)的抗體是ANA和SMA。

　　AIH的診斷需排除藥物因素，而DILI的診斷需以藥物作為病因，問(wèn)題在于明確藥物和發(fā)病的因果關(guān)系極為困難。DILI患者潛伏期（即藥物治療后發(fā)生肝損傷的時(shí)間）可能為1～8周，也可至12個(gè)月。嘗試再次使用相同藥物出現(xiàn)相應(yīng)癥狀是最可靠的診斷依據(jù)，但這樣做可能會(huì)使患者致命。目前藥物和肝損傷因果關(guān)系判定的方法有兩個(gè)：RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)定法和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。前者包括7種因素：藥物潛伏期、病程特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素（年齡、飲酒、懷孕）、伴隨用藥、非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)，而后者僅包括5種因素：潛伏期、排除其他原因、肝外免疫反應(yīng)、有意或無(wú)意的再次服藥、已知的藥物肝毒性，兩者主要區(qū)別在于肝外免疫表現(xiàn)（發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、紅疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多）。兩種方法由于過(guò)于復(fù)雜在臨床中無(wú)法推廣，臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷則是診斷的最好方法。詳盡的病史是明確診斷的前提，病史采集需包括肝功能異常的發(fā)生時(shí)間、次數(shù)，兩次肝功能異常發(fā)作之間是否完全恢復(fù)正常，藥物包括中藥、補(bǔ)品、營(yíng)養(yǎng)品等使用的療程，肝功能異常與用藥之間的關(guān)系等。

　　三、組織學(xué)鑒別AIH和DILI的作用

　　AIH和DILI在組織學(xué)上有一定的相似之處，包括界面性肝炎，門管區(qū)漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及小葉中央3帶的壞死。但Suzuki等等的研究結(jié)果顯示肝組織學(xué)上兩者仍舊存在差異性，他們將臨床明確診斷的DILI35例（19例為肝細(xì)胞型，16例為膽管型或混合型）及AIH28例隨機(jī)雙盲分給4位肝臟病理學(xué)家進(jìn)行肝活組織學(xué)檢查，根據(jù)Ishak評(píng)分、門管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞的類型、是否存在侵入現(xiàn)象、玫瑰花環(huán)及膽汁淤積等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示界面性肝炎、局灶壞死及門管區(qū)炎癥兩者均有，但AIH較DILI更為嚴(yán)重，AIH特有的組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花環(huán)和侵入現(xiàn)象，而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞的漫潤(rùn)及肝內(nèi)膽汁淤積多見(jiàn)于DILI；此外，研究中還有7例免疫介導(dǎo)的DILI，與AIH相比它們中沒(méi)有明顯的肝纖維化。但也有學(xué)者對(duì)此抱懷疑態(tài)度，原因在于4位病理學(xué)家診斷的一致率過(guò)低（46%），且DILI患者本身行肝活組織學(xué)檢查的比例低，肝活組織學(xué)檢查時(shí)急性期已過(guò)等因素導(dǎo)致病理學(xué)家對(duì)其組織學(xué)特征不甚了解。一般而言，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)多見(jiàn)于DILI，但有研究結(jié)果顯示嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)不能用于區(qū)分AIH和DILI。

　　四、治療與預(yù)后

　　經(jīng)典AIH的治療包括激素和免疫抑制劑的治療。2010年美國(guó)AIH診治指南推薦潑尼松（開(kāi)始劑量30mg/d，然后4周內(nèi)逐漸減至10mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（50mg/d）或大劑量潑尼松單藥（開(kāi)始劑量40～60mg/d然后4周內(nèi)逐漸減至20mg/d），聯(lián)合方案應(yīng)優(yōu)先推薦，總療程至少2年。

　　DILI治療原則為停用相關(guān)可疑藥物、促進(jìn)體內(nèi)藥物代謝并且監(jiān)測(cè)病情的變化。一般而言，經(jīng)適當(dāng)治療后大多數(shù)DILI在1～3個(gè)月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)。病情嚴(yán)重或者因免疫特征明顯（如免疫相關(guān)的DILI）與AIH無(wú)法鑒別時(shí)可使用激素。激素本身也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括情緒波動(dòng)、高血壓、高血糖、人體質(zhì)量增加及骨質(zhì)疏松等，因此激素的使用應(yīng)注意個(gè)體化且嚴(yán)格把握指征。Bjomsson等對(duì)24例免疫相關(guān)的DILI（主要由二甲胺四環(huán)素或呋喃妥英引起）與AIH的研究結(jié)果顯示，激素對(duì)兩者均有緩解作用，區(qū)別在于前者在停藥后平均隨訪3年無(wú)復(fù)發(fā)，而后者的復(fù)發(fā)事為65%。激素治療可作為鑒別兩者的方法之一，與AIH相比，DILI患者激素的初始用量小，其起效速度更快。此外，激素停藥后不同的表現(xiàn)也有利于區(qū)分兩者，AIH在激素停藥后會(huì)復(fù)發(fā)而DILI不會(huì)。

　　這里有兩個(gè)概念需要明確：（1）緩解指癥狀消退、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和IgG水平恢復(fù)正常以及肝組織學(xué)改善；（2）復(fù)發(fā)為停藥后血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高至3倍ULN以上，多見(jiàn)于停用免疫抑制劑15～20個(gè)月內(nèi)發(fā)生。停藥需在臨床癥狀、生物化學(xué)指標(biāo)和肝組織學(xué)改善后，尤其是肝組織學(xué)。肝組織學(xué)改善較臨床癥狀和生物化學(xué)指標(biāo)晚，單純根據(jù)生物化學(xué)指標(biāo)停藥會(huì)因肝組織學(xué)殘余的炎癥導(dǎo)致疾病惡化，而這種情況往往會(huì)與復(fù)發(fā)混淆從而影響判斷，因此最為合適的方法即停藥前行肝活組織學(xué)檢查確認(rèn)。

　　就預(yù)后而言，DILI在停用致肝損傷藥物后能痊愈，通常情況下不復(fù)發(fā)，組織學(xué)上無(wú)纖維化；但如果未能明確致肝損傷藥物則會(huì)導(dǎo)致肝硬化（約1%）。AIH的預(yù)后與患者的的肝臟炎癥活動(dòng)度、肝硬化存在與否等相關(guān)。血清轉(zhuǎn)氨酶高于5～10倍ULN，同時(shí)Y-球蛋白水平高于2倍ULN、組織學(xué)呈橋接壞死或多小葉壞死、治療前后出現(xiàn)肝硬化的患者預(yù)后差，對(duì)治療的應(yīng)答也是影響預(yù)后的重要因素。

　　綜上所述，AIH和DILI在臨床初診時(shí)常易混淆，其原因在于臨床特征相似、自身抗體特異性差及判定藥物和肝損傷因果關(guān)系困難，但治療原則和預(yù)后不同，故兩者的鑒別診斷極為重要。組織學(xué)特征及治療反應(yīng)的不同是鑒別兩者的可行方法。小葉內(nèi)漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花環(huán)和侵入現(xiàn)象是AIH的特征性表現(xiàn)，而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及肝內(nèi)膽汁淤積多見(jiàn)于DILI。此外，對(duì)于病情嚴(yán)重或者免疫特征明顯的DILI可先使用激素緩解病情.AIH在激素停藥后會(huì)復(fù)發(fā)而DILI不會(huì)復(fù)發(fā)也是區(qū)分兩者的方法之一。