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肝纖維化改變是NASH疾病進(jìn)展的主要因素,而非NAS

摘要:研究者從兩項simtuzumab相關(guān)2b期對照試驗中納入NASH和進(jìn)展期肝纖維化(Ishak分期3~6)成人患者。由于療效不明顯,兩項試驗在96周中止,因此治療組也被合并納入分析。

  可預(yù)測并發(fā)癥的替代終點(diǎn)對于NASH新療法的獲批至關(guān)重要。美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)ArunSanyal等對NASH和進(jìn)展期肝纖維化患者的組織學(xué)改變與疾病進(jìn)展之間的相關(guān)性進(jìn)行了評估,并于本屆EASL年會期間公布了最新研究成果(大會摘要號:GS-004):肝纖維化改變是以上兩類患者的疾病進(jìn)展因素,而對于NASH所致進(jìn)展期肝纖維化患者,纖維化及其隨時間的變化是疾病進(jìn)展的主要決定因素。

  研究者從兩項simtuzumab相關(guān)2b期對照試驗中納入NASH和進(jìn)展期肝纖維化(Ishak分期3~6)成人患者。由于療效不明顯,兩項試驗在96周中止,因此治療組也被合并納入分析?;€、48周及96周的肝活檢情況根據(jù)NAFLD活動度積分(NAS)評分和Ishak評分進(jìn)行分級,檢測肝膠原蛋白(形態(tài)學(xué)計量分析)并計算ELF評分。Cox回顧分析確定這些終點(diǎn)與疾病進(jìn)展的相關(guān)性,例如基線橋接纖維化進(jìn)展至肝硬化,并評估基線時肝硬化患者的臨床事件(如失代償、需要移植和死亡)。

  結(jié)果,共納入477名橋接肝纖維化(n=219)或肝硬化(n=258)患者,中位年齡為56歲,63%為女性,68%有糖尿病,MELD評分為7,51%為NAS≥5。68%的肝硬化患者HVPG≥10mmHg。中位隨訪24.9個月(范圍:0.3~41.4)后,47名(21.5%)橋接肝纖維化患者進(jìn)展為肝硬化。基線因素方面,Ishak分期4期、更多的肝膠原蛋白和更高的ELF評分與疾病進(jìn)展相關(guān)(表1)。基線時的NAS評分與疾病進(jìn)展無關(guān),但是嚴(yán)重氣球樣變增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(2vs.0,HR=7.24,95%CI:1.74~30.20)。

  隨訪期間,Ishak分期、肝膠原蛋白及ELF的增加與進(jìn)展至肝硬化相關(guān)。雖然NAS的改變并不明顯,但是嚴(yán)重肝小葉炎癥與疾病進(jìn)展風(fēng)險增加相關(guān)(HR=3.21,95%CI:1.14~9.04)。

  在中位隨訪26.7個月(范圍:0.1~42.3)后,49名(19.0%)肝硬化患者經(jīng)歷了臨床事件(腹水19名,肝性腦病13名、靜脈曲張出血6名、新發(fā)靜脈曲張4名,Child-Pugh評分升高≥2分和/或MELD評分≥15的6名,病死1名)。

  與疾病進(jìn)展相關(guān)的因素包括更高的基線肝膠原蛋白和ELF評分(且這些指標(biāo)隨時間增高),以及Ishak分期無改善(表1)。NAS的改變并不明顯,但是肝小葉炎癥無改善與風(fēng)險增加相關(guān)(HR=2.33,95%CI:1.01~5.35)。

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