目前尚缺乏高價(jià)值的診斷藥物性肝損傷（DILI）的生物標(biāo)志物，尋找預(yù)測(cè)DILI發(fā)生的指標(biāo)和評(píng)價(jià)體系也一直是相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜沂冀K不懈努力探索的目標(biāo)。

　　在美國(guó)第17屆藥物性肝損傷大會(huì)上，來(lái)自美國(guó)北卡羅拉大學(xué)的PaulWatkins教授報(bào)告了美國(guó)DILI-sim研究的內(nèi)容。

　　DILI-sim是由美國(guó)FDA聯(lián)合十余家國(guó)際頂尖醫(yī)藥公司進(jìn)行合作研究的項(xiàng)目，主要從藥代動(dòng)力學(xué)、發(fā)生機(jī)制（包括膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制、線粒體損傷、過(guò)氧化物應(yīng)激）以及在不同患者中發(fā)現(xiàn)差異性等三個(gè)方面模擬和預(yù)測(cè)藥物的肝細(xì)胞毒性。到目前為止，該系統(tǒng)模型在23個(gè)測(cè)試藥物中準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了21個(gè)藥物的安全性（90%）。

　　這個(gè)預(yù)測(cè)系統(tǒng)目前還是以血清ALT升高作為合理而敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)，此外，也證實(shí)了線粒體損傷在DILI中的主導(dǎo)作用，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制也具有相當(dāng)影響，以后研究團(tuán)隊(duì)會(huì)更著重于對(duì)這些方面的研究。

　　英國(guó)Liverpool大學(xué)的ChrisGoldring教授介紹了他們?cè)诮⑺幬锷韺W(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)體外細(xì)胞模型方面所進(jìn)行的工作，由單細(xì)胞2D模型的建立，過(guò)渡到多細(xì)胞3D模型，并最后到人體。

　　在對(duì)三種不同來(lái)源的肝細(xì)胞株蛋白表達(dá)質(zhì)譜進(jìn)行比較時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)HepaG２、HepaRG和原代人肝細(xì)胞（PHH）在蛋白表達(dá)方面有明顯差異，但與PHH相同的蛋白表型不論HepaG2，還是HepaRG都可以到達(dá)2700多種，其中包括細(xì)胞色素P450、藥物代謝II期酶類和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，原則上這三類細(xì)胞都可以作為研究DILI的細(xì)胞模型。

　　在采用HepaG２研究有肝毒性藥物Tolcapone和無(wú)肝毒性藥物Entacapone的對(duì)照試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)Tolcapone的線粒體毒性與以往發(fā)表的文獻(xiàn)完全一致。

　　起初用于抗HIV，后來(lái)作為抗HBV藥物的Fialuridine在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)過(guò)５人因?yàn)?a target="_blank" href="http://m.hbyuguan.com/nrgbpd/723045.html" name="InnerLinkKeyWord">肝衰竭死亡，另外２人因?yàn)楦嗡ソ?a target="_blank" href="http://m.hbyuguan.com/nrgbpd/" name="InnerLinkKeyWord">肝移植后存活而被終止臨床試驗(yàn)，這個(gè)藥物已經(jīng)證實(shí)具有很強(qiáng)的線粒體毒性。

　　研究者采用HepaG2、HepaRG對(duì)Fialuridine線粒體毒性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，短療程應(yīng)用Fialuridine（7天）對(duì)HepaG2細(xì)胞不產(chǎn)生線粒體毒性，而延長(zhǎng)療程至2周時(shí)，對(duì)HepaRG細(xì)胞可以產(chǎn)生明顯肝毒性，說(shuō)明Fialuridine的肝毒性具有明顯的時(shí)間依賴性。

　　人體試驗(yàn)研究證實(shí)，F(xiàn)ialuridine進(jìn)入人體后，首先需要在肝臟線粒體進(jìn)行磷酸化，在這個(gè)過(guò)程中，會(huì)使線粒體DNA（mtDNA）明顯下調(diào)，氧化磷酸化水平下降，產(chǎn)生過(guò)多的乳酸和半乳糖，ATP合成水平下降，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。

　　由此可見(jiàn)，很有必要在細(xì)胞水平、動(dòng)物水平對(duì)藥物進(jìn)行全面的藥物生理學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)的全方位研究。從單一細(xì)胞的2D過(guò)渡到多細(xì)胞的3D會(huì)為我們提供更多的信息，包括藥物-蛋白質(zhì)的相互作用以及從單信號(hào)通路到多信號(hào)網(wǎng)絡(luò)等。同時(shí)，還需要在人體不同個(gè)體中獲得HLA限制性、Ｔ細(xì)胞特異性相關(guān)信息，全面綜合分析特異質(zhì)性DILI的發(fā)生機(jī)制。

　　來(lái)自禮來(lái)公司藥物研發(fā)的JimStevens博士進(jìn)一步提出了通過(guò)生物信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)建立定量藥物毒性評(píng)分系統(tǒng)（TransQST）的重要性。

　　該研究的目的是將前臨床研究的數(shù)據(jù)盡可能完善和量化，盡最大可能保持藥物的安全性。

　　主要通過(guò)以下幾個(gè)方面開(kāi)展工作：

　?、俳⒒谏硭幋鷦?dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)（PBPK/PD）模型，以研究組織細(xì)胞器在藥物或其他代謝物暴露時(shí)的反應(yīng)方式；

　　②通過(guò)量化評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)藥物對(duì)肝、腎、心血管和消化道的損傷程度；

　?、劾肨ransQST系統(tǒng)量化PB-PK/PD之間作用關(guān)系，并在人群中進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)安全轉(zhuǎn)化到人類，盡可能將藥物安全性和毒性評(píng)價(jià)進(jìn)行數(shù)字化或者量化，綜合生物信號(hào)傳導(dǎo)、分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)傳導(dǎo)圖、藥物特征等建立藥物毒性圖譜。

　　研究者已在嘗試在幾個(gè)藥物中建立藥物毒性圖，并成功在小鼠和人類進(jìn)行了驗(yàn)證。

　　綜上所述，隨著研究的深入，我們有充分的理由相信未來(lái)會(huì)有更多的數(shù)字模型和評(píng)分系統(tǒng)運(yùn)用于藥物性肝損傷肝毒性的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，并隨著分子信息生物學(xué)的發(fā)展，會(huì)對(duì)藥物發(fā)生肝毒性的機(jī)制有更加全面的了解，最終推動(dòng)對(duì)DILI的預(yù)測(cè)、診斷和治療。我國(guó)學(xué)者應(yīng)加強(qiáng)國(guó)際間合作，加入國(guó)際團(tuán)隊(duì)，并積極開(kāi)展相關(guān)領(lǐng)域富有中國(guó)特色的研究。

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