目前尚缺乏高價值的診斷藥物性肝損傷（DILI）的生物標志物，尋找預測DILI發(fā)生的指標和評價體系也一直是相關領域專家始終不懈努力探索的目標。

　　在美國第17屆藥物性肝損傷大會上，來自美國北卡羅拉大學的PaulWatkins教授報告了美國DILI-sim研究的內容。

　　DILI-sim是由美國FDA聯合十余家國際頂尖醫(yī)藥公司進行合作研究的項目，主要從藥代動力學、發(fā)生機制（包括膽汁酸轉運蛋白抑制、線粒體損傷、過氧化物應激）以及在不同患者中發(fā)現差異性等三個方面模擬和預測藥物的肝細胞毒性。到目前為止，該系統模型在23個測試藥物中準確預測了21個藥物的安全性（90%）。

　　這個預測系統目前還是以血清ALT升高作為合理而敏感的預測指標，此外，也證實了線粒體損傷在DILI中的主導作用，膽汁酸轉運蛋白抑制也具有相當影響，以后研究團隊會更著重于對這些方面的研究。

　　英國Liverpool大學的ChrisGoldring教授介紹了他們在建立藥物生理學、藥理學和毒理學體外細胞模型方面所進行的工作，由單細胞2D模型的建立，過渡到多細胞3D模型，并最后到人體。

　　在對三種不同來源的肝細胞株蛋白表達質譜進行比較時，研究者發(fā)現HepaG２、HepaRG和原代人肝細胞（PHH）在蛋白表達方面有明顯差異，但與PHH相同的蛋白表型不論HepaG2，還是HepaRG都可以到達2700多種，其中包括細胞色素P450、藥物代謝II期酶類和轉運蛋白，原則上這三類細胞都可以作為研究DILI的細胞模型。

　　在采用HepaG２研究有肝毒性藥物Tolcapone和無肝毒性藥物Entacapone的對照試驗中，研究者發(fā)現Tolcapone的線粒體毒性與以往發(fā)表的文獻完全一致。

　　起初用于抗HIV，后來作為抗HBV藥物的Fialuridine在臨床試驗中出現過５人因為肝衰竭死亡，另外２人因為肝衰竭肝移植后存活而被終止臨床試驗，這個藥物已經證實具有很強的線粒體毒性。

　　研究者采用HepaG2、HepaRG對Fialuridine線粒體毒性進行研究發(fā)現，短療程應用Fialuridine（7天）對HepaG2細胞不產生線粒體毒性，而延長療程至2周時，對HepaRG細胞可以產生明顯肝毒性，說明Fialuridine的肝毒性具有明顯的時間依賴性。

　　人體試驗研究證實，Fialuridine進入人體后，首先需要在肝臟線粒體進行磷酸化，在這個過程中，會使線粒體DNA（mtDNA）明顯下調，氧化磷酸化水平下降，產生過多的乳酸和半乳糖，ATP合成水平下降，最終導致肝細胞死亡。

　　由此可見，很有必要在細胞水平、動物水平對藥物進行全面的藥物生理學、藥理學和毒理學的全方位研究。從單一細胞的2D過渡到多細胞的3D會為我們提供更多的信息，包括藥物-蛋白質的相互作用以及從單信號通路到多信號網絡等。同時，還需要在人體不同個體中獲得HLA限制性、Ｔ細胞特異性相關信息，全面綜合分析特異質性DILI的發(fā)生機制。

　　來自禮來公司藥物研發(fā)的JimStevens博士進一步提出了通過生物信息網絡系統建立定量藥物毒性評分系統（TransQST）的重要性。

　　該研究的目的是將前臨床研究的數據盡可能完善和量化，盡最大可能保持藥物的安全性。

　　主要通過以下幾個方面開展工作：

　?、俳⒒谏硭幋鷦恿W和藥效動力學（PBPK/PD）模型，以研究組織細胞器在藥物或其他代謝物暴露時的反應方式；

　?、谕ㄟ^量化評分系統評價藥物對肝、腎、心血管和消化道的損傷程度；

　?、劾肨ransQST系統量化PB-PK/PD之間作用關系，并在人群中進行驗證，實現將動物實驗數據安全轉化到人類，盡可能將藥物安全性和毒性評價進行數字化或者量化，綜合生物信號傳導、分子調節(jié)網絡信號傳導圖、藥物特征等建立藥物毒性圖譜。

　　研究者已在嘗試在幾個藥物中建立藥物毒性圖，并成功在小鼠和人類進行了驗證。

　　綜上所述，隨著研究的深入，我們有充分的理由相信未來會有更多的數字模型和評分系統運用于藥物性肝損傷肝毒性的評價和預測，并隨著分子信息生物學的發(fā)展，會對藥物發(fā)生肝毒性的機制有更加全面的了解，最終推動對DILI的預測、診斷和治療。我國學者應加強國際間合作，加入國際團隊，并積極開展相關領域富有中國特色的研究。

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