在美國，57%的急性肝衰竭是由于應(yīng)用不同種類的藥物引起的，其中由對乙酰氨基酚引起者占46%；在我國，DILI導(dǎo)致肝衰竭的患者比例逐漸增多。肝衰竭的病死率仍高，部分需要肝移植。早期診斷、早期救治有助于改善藥物性肝衰竭患者的臨床結(jié)局。目前尚不能實現(xiàn)DILI的早期預(yù)測，因此，迫切需要探索新的、有價值的預(yù)測DILI的指標(biāo)和方法。

　　miRNA是否能作為DILI發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測

　　2017年6月6日，在美國馬里蘭州召開的第XVII屆藥物性肝病年會上，美國紐約Baptist醫(yī)院的HerbertL博士就小RNA（miRNAs）是否能成為早期預(yù)測DILI的生物學(xué)標(biāo)志做了較深入的分析。

　　miRNAs是長度為22~25nt的小RNAs，以與Ago2或高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合的形式存在，不易被RNA酶降解，具有非常廣泛的生物學(xué)功能，能調(diào)節(jié)多種基因和蛋白的表達(dá)，其最主要的作用是降解mRNAs。

　　急性肝損傷時，多種miRNAs水平升高，尤其是miR-122?，F(xiàn)已知編碼miR-122的基因位于第18對染色體。miR-122主要存在于肝臟，可調(diào)節(jié)肝中膽固醇和脂類代謝，降低膽固醇。

　　研究發(fā)現(xiàn)，對乙酰氨基酚過量的患者中，血中miR-122水平升高，且與ALT水平、INR水平密切相關(guān)。在DILI早期，即在ALT升高之前，就可以出現(xiàn)包括miR-122在內(nèi)的一些標(biāo)志物的血漿濃度明顯升高。因此研究者認(rèn)為，miR122等有可能作為預(yù)測對乙酰氨基酚引起的藥物性肝病的新的生物學(xué)標(biāo)志。

　　但這些生物學(xué)標(biāo)志對其他藥物引起的藥物性肝病以及其他類型的肝病是否也有同樣的價值？為進(jìn)一步說明miRNAs對于DILI的預(yù)測意義，一項臨床試驗納入了27對應(yīng)用或未應(yīng)用對乙酰氨基酚、出現(xiàn)ALT升高超過3×正常值上限（ULN）的患者，檢測了1809種miRNAs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，75種miRNAs升高，46種下降。其中，miR-122水平最高，miR-855-5p、miR151-3p也有明顯升高，而miR-382-5p不升反降。

　　另外一項研究納入78例急性非對乙酰氨基酚引起的DILI患者和40例健康者（作為對照），發(fā)現(xiàn)有8/1733種miRNAs升高，3種下降，3種miRNAs基線水平高于發(fā)病后6個月時的水平，升高的miRNAs與ALT水平、肝病發(fā)作、肝病結(jié)局等不相關(guān)。其結(jié)果說明，急性DILI與正常對照組的miRNAs水平無明顯不同，患病過程中無明顯變化。

　　目前看來，在臨床上應(yīng)用miRNAs預(yù)測DILI還不成熟，相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持不夠，雖然miRNAs出現(xiàn)早，但半衰期短，檢測昂貴、費時，部分DILI患者的miR-122升高不明顯，miRNAs數(shù)值變異較大。因此，還需要依靠傳統(tǒng)的生化指標(biāo)檢測來發(fā)現(xiàn)DILI并了解預(yù)后。

　　利用動物模型進(jìn)行DILI預(yù)測研究的探索

　　特異質(zhì)性DILI（IDILI）的發(fā)病機制復(fù)雜，缺乏可用的動物模型。幾十年來，人們嘗試過幾十種藥物引起DILI的動物模型，均以失敗而告終，研究進(jìn)展緩慢。目前，基于對患者臨床的判斷、HLA相關(guān)檢測、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實驗和藥物相關(guān)抗體檢測，一般認(rèn)為，IDILI的發(fā)病機制可能與免疫相關(guān)，另外也可能還存在其他機制，如線粒體毒性、膽鹽泵出（轉(zhuǎn)運）蛋白的抑制、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。

　　加拿大多倫多大學(xué)藥物不良反應(yīng)研究中心的主席JarkUetrecht博士認(rèn)為，在IDILI患者持續(xù)用藥的過程中，免疫損傷出現(xiàn)后部分可自動恢復(fù)，這是免疫耐受和IDILI適應(yīng)性的表現(xiàn)。那么，通過打破或阻斷免疫耐受能否制成動物模型呢？

　　已知激活的T、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以表達(dá)PD-1，并下調(diào)TCR信號，T細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4通過與抗原遞呈細(xì)胞CD80、CD60的結(jié)合，競爭性抑制CD8+細(xì)胞的功能，從而抑制炎癥反應(yīng)。JarkUetrecht博士在PD-1-/-小鼠中證實，阿莫地喹聯(lián)合CTLA-4抗體，可導(dǎo)致肝臟損傷，其病理表現(xiàn)與人IDILI時的肝臟碎屑狀壞死相似，這是由于阿莫地喹可以增加PD-1-/-小鼠PD-1和CTLA-4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，CLTA-4抗體可以增加細(xì)胞毒T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞的耗竭可以防止阿莫地喹導(dǎo)致的肝臟損傷。這個動物模型可以模擬INH、奈韋拉平等導(dǎo)致的肝臟損傷。另外，該模型中由于Tregs細(xì)胞增加，免疫耐受有部分代償。

　　這種模型可以部分用于預(yù)測引起IDILI的藥物，不過應(yīng)注意其局限性，免疫抑制藥物可能會影響此類動物實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。

　　美國FDA的陳博士報告了RO2原則法預(yù)測DILI的研究。DILI可以出現(xiàn)在從I期臨床試驗到上市后的所有階段，關(guān)注藥物本身的特性、人的特性以及人與藥物的相互作用，對于預(yù)測DILI有重要的意義，需要關(guān)注藥物的性質(zhì)、劑量、藥化、藥效學(xué)，人的基因、種族、性別、生育狀況、生活習(xí)慣、疾病伴隨狀況、腸道菌群以及人體的反應(yīng)，綜合判斷出現(xiàn)DILI的可能性。

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