2017年6月2-4日，“第九屆全國疑難及重癥肝病大會”于北京國際會議中心盛大開幕，本次會議主題是“疑難及重癥肝病的時代”。北京大學(xué)人民醫(yī)院的魏來教授做了“直接抗丙型肝炎病毒藥物（DAA）的藥物相互作用（DDI）”的報告，醫(yī)脈通整理如下，以饗讀者。

　　藥物相互作用的產(chǎn)生機制探討

　　絕大多數(shù)藥物在腸道和/或肝臟中經(jīng)過細胞色素P450酶系代謝，P450酶系被抑制或被誘導(dǎo)是導(dǎo)致代謝性藥物相互作用的主要原因，其中酶抑制作用所致的臨床意義遠大于酶誘導(dǎo)作用，約占代謝性相互作用的70%，酶誘導(dǎo)引起的藥物相互作用約占23%。藥物轉(zhuǎn)運蛋白也是藥物相互作用的一個重要的因素。

　　藥物相互作用是廣泛存在的

　　來自各大公司公開信息顯示，2016年全球最暢銷的5種藥物與多種藥物存在相互作用，以阿達木單抗為例（治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎），已知有DDI的藥物數(shù)量為459種；用于治療慢性丙型肝炎的Harvoni，已知有DDI的藥物數(shù)量為160種。5%-20%的不良反應(yīng)是由藥物相互作用引起的。

　　DAA時代為什么要關(guān)注DDI？

　　首先，HCV的治療中，合并用藥情況多，包括HCV感染的肝外表現(xiàn)可能需要合并用藥；HCV感染的合并癥可能需要合并用藥；其次，DAA藥物特點，包括DAAs藥動學(xué)和DAAs需要聯(lián)合用藥（二聯(lián)/三聯(lián)/四聯(lián)）可能存在相互作用；最后，HCV抗病毒適用人群擴大，包括老年人、器官移植、肝硬化和腎功能不全者，上述人群均應(yīng)密切監(jiān)測藥物相互作用。

　　DAA藥物相互作用的機制

　　決定藥物藥代動力學(xué)的四個過程都有可能被藥物影響，包括吸收、分布、代謝和排泄。藥物進入體內(nèi)，主要通過3種方式影響藥物的代謝：

　　細胞色素酶葡萄糖醛酸化——藥物可能誘導(dǎo)或抑制CYP，影響藥物的代謝；

　　轉(zhuǎn)運蛋白——藥物可能影響轉(zhuǎn)運蛋白，OATP或P-gp等，影響藥物的分布和代謝；

　　蛋白結(jié)合——藥物可能競爭血漿蛋白結(jié)合從而影響藥物的分布。

　　DAA藥物可能影響OATP、P-gp、BCRP等轉(zhuǎn)運蛋白或細胞色素酶CYP家族。影響藥物代謝的最常見途徑是通過誘導(dǎo)或抑制CYP450，進而導(dǎo)致藥物暴露水平異常。

　　絕大多數(shù)蛋白酶抑制劑，尤其是作為CYP450強抑制劑的Ritonavir，以及非核苷類似物抑制劑易與其他藥物發(fā)生相互作用。絕大多數(shù)NS5B核苷類似物抑制劑和NS5A抑制劑，他們對CYP450沒有或僅有輕微影響，因此，與其他藥物之間相對較少發(fā)生明顯的藥動學(xué)相互作用。

　　DAA藥物相互作用的臨床影響

　　對DAA藥物的影響

　　HCV-TARGRT研究中，1788例患者接受SOF/LED（282例治療8周，910例治療12周，86例其他療程），其中，30%的患者治療開始前同時服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。研究結(jié)果顯示，治療期間同時服用PPI可導(dǎo)致持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）降低。

　　對合并用藥的影響

　　SOF為基礎(chǔ)的方案（含SOF的Harvoni或Sovaldi聯(lián)合其他DAA的方案），與抗心律失常藥物胺碘酮合并用藥時，可出現(xiàn)心臟及肝膽事件。心臟事件包括癥狀性心動過緩，起搏器干預(yù)和致死性心臟驟停。目前仍不清楚，可能的機制為：聯(lián)合DAA給藥后，DAA可在結(jié)合位點取代胺碘酮，將其以游離的活性形式釋放到血液中，導(dǎo)致心律減慢。

　　臨床實踐中不同DAA方案潛在DDI風(fēng)險

　　對于不同的DAA方案，最常出現(xiàn)DDI的門診用藥有PPIs、甲狀腺激素、二氫砒啶衍生物α、β受體阻滯劑4大類。歐洲一項大型橫斷面研究，對3610例HCV患者治療期間的藥物相互作用（DDI）進行了調(diào)查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3D方案潛在禁忌癥的患者比例，LDV/SOF和DCV/SOF方案潛在禁忌癥患者筆記最低。對于3D方案，大于60歲的患者占有潛在禁忌癥的重要比例。

　　DAA藥物相互作用的臨床管理

　　要想管理DAA的藥物相互作用，首先應(yīng)找出存在相互作用的主要藥物。EASL指南發(fā)布了DAA藥物主要藥物相互作用匯總，包括降脂藥心血管藥物、抗HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、免疫治療劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成癮藥物。

　　我國指南推薦，使用DAA治療，特別應(yīng)了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥。

　　EASL指南推薦，DAA可能有許多復(fù)雜的藥物相互作用，因此，對所有接受DAA治療的患者，應(yīng)該考慮藥物相互作用的可能性，要求在開始治療前以及治療期間開始服用其他藥物之間，對藥物相互作用的風(fēng)險進行周密評估；治療期間需檢測合并用藥的療效和安全性及潛在對的藥物相互作用；如有可能，HCV治療期間需停用具有DDI的合并藥物，或換用另一種潛在DDI風(fēng)險較小的合并用藥。

　　總的來看，藥物相互作用是廣泛存在的，在丙肝治療的DAA時代需要特別關(guān)注藥物相互作用。DAA藥物相互作用既包括對合并用藥的影響，也包括對DAA藥物療效的影響。因此，針對所有接受DAA治療的丙肝患者，都應(yīng)該在開始治療前及治療期間，對藥物相互作用的風(fēng)險進行嚴密評估和監(jiān)測。