2008年，蘇格蘭開展了地區(qū)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種計(jì)劃，通過HPV二價(jià)疫苗（主要包含HPV16和HPV18兩種病毒亞型）接種，對(duì)宮頸癌進(jìn)行預(yù)防。與疫苗接種計(jì)劃同期開展的，還有一項(xiàng)居民隨訪計(jì)劃，以評(píng)估HPV疫苗在人群中的經(jīng)度效應(yīng)（即長期影響）。

　　在2009年至2013年期間，針對(duì)第一次篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變的女性液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測樣本，國民隨訪計(jì)劃按一定比例進(jìn)行HPV檢測。

　　之后，通過關(guān)聯(lián)疫苗接種數(shù)據(jù)、宮頸癌篩查結(jié)果及HPV檢測結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，HPV16、18病毒亞型的感染率下降，HPV31、33、45病毒亞型的感染率顯著下降，而HPV51病毒亞型的感染率非顯著性升高。在未進(jìn)行疫苗接種的女性中，2013年時(shí)HPV16、18病毒亞型的感染率顯著低于2009年。

　　研究結(jié)果初步表明，HPV二價(jià)疫苗在抗病毒方面，在人群中可產(chǎn)生群體免疫及持續(xù)有效。

　　疫苗接種情況

　　疫苗接種效應(yīng)分析數(shù)據(jù)——HPV16、18感染情況

　　2009年至2013年，對(duì)5715份樣本分析后發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)行接種的女性（29.4%）相比，完成HPV二價(jià)疫苗接種女性的樣本中，HPV16、18病毒亞型的陽性率（11%）顯著更低（P＜0.0001）。

　　2009年至2013年，全體樣本中HPV16、18病毒亞型的陽性率呈下降趨勢(shì)（2013年陽性率10.1%，2009年則高至28.8%）。

　　疫苗接種效應(yīng)分析數(shù)據(jù)——影響疫苗療效的因素

　　研究發(fā)現(xiàn)，隨著二價(jià)疫苗注射的劑量增加，HPV16、18的陽性率下降（P＜0.0001）。

　　經(jīng)濟(jì)水平較高地區(qū)的女性，與貧困地區(qū)女性相比，HPV16、18感染陽性率顯著更低（P＝0.0322）。

　　與15~16歲接種疫苗的女性相比，更年長后接種疫苗的女性其HPV16、18感染陽性率顯著更高（P＜0.0001）。

　　疫苗接種效應(yīng)分析數(shù)據(jù)——交叉保護(hù)作用

　　2009年至2013年，與未接種疫苗的女性相比，接種二價(jià)疫苗女性樣本中的HPV31、33、45病毒亞型感染率顯著下降（P值分別＜0.0001、＝0.0012、＜0.0001）。

　　隨著二價(jià)疫苗注射的劑量增加，HPV31、33、45病毒亞型感染率顯著下降（注射3次的OR為0.45，而僅注射1次時(shí)的OR為1.15，P＜0.0001）。

　　對(duì)于二價(jià)疫苗無交叉保護(hù)作用的其他高危HPV病毒亞型（35、39、51、52、56、58、59、68），陽性率在未接種及二價(jià)疫苗接種人群樣本中并無顯著差別（P＝0.959）。

　　持續(xù)跟進(jìn)，來自研究者的最新解讀

　　在蘇格蘭，約70％~80％宮頸癌是由HPV16、18病毒亞型感染所致。通過居民HPV疫苗接種計(jì)劃接種后的隨訪結(jié)果顯示，疫苗效果超出了預(yù)期。疫苗不僅預(yù)防了HPV16、18病毒亞型感染，似乎還鏟除了另外三種造成約10％宮頸癌的高風(fēng)險(xiǎn)基因型的HPV。根據(jù)這一結(jié)果，我們預(yù)測在未來幾年，蘇格蘭的宮頸癌發(fā)病減少90%。

　　這些新發(fā)現(xiàn)表明，HPV疫苗的積極影響可能會(huì)比我們最初想象的更大。

　　總的來說，這些數(shù)據(jù)顯示出了蘇格蘭HPV疫苗接種計(jì)劃顯著和持續(xù)的益處，在12~13歲的女孩中，疫苗接種率已達(dá)到了90％左右。

　　參照國外數(shù)據(jù)，中國情況如何？

　　中國宮頸癌及HPV感染數(shù)據(jù)

　　2015年全球范圍內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例為56.1萬例，死亡28.5萬例。而在這其中，絕大部分的新發(fā)和死亡病例都發(fā)生在發(fā)展中國家。

　　在我國，宮頸癌是第二大女性惡性腫瘤。2015年我國宮頸癌新發(fā)及死亡病例數(shù)分別為9.89萬例及3.05萬例，且發(fā)病率和死亡率呈逐年升高趨勢(shì)。

　　既往研究已經(jīng)證實(shí)，高危型人乳頭瘤病毒（Hr-HPV）的持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因。HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68為已經(jīng)確認(rèn)的13種Hr-HPV。其中，HPV16及HPV18是世界范圍內(nèi)最為重要的兩種Hr-HPV。

　　我國目前尚無大規(guī)模的HPV流行病學(xué)數(shù)據(jù)。根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院譚先杰醫(yī)生介紹，我國臨床HPV的感染率約為40%~80%，最常見的病毒類型為HPV16和HPV18。

　　宮頸癌的二級(jí)預(yù)防

　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，只有將作為宮頸癌一級(jí)預(yù)防的HPV疫苗及健康教育，與作為二級(jí)預(yù)防的早期篩查聯(lián)合起來，才能更好地阻斷宮頸癌的流行。作為二級(jí)預(yù)防的篩查方面，WHO對(duì)于宮頸癌防治的最新指南包括以下主要內(nèi)容。

　　1.HPV檢測作為宮頸癌防治的初篩手段；

　　2.初篩結(jié)果為陰性的女性，5年之內(nèi)不需復(fù)查；

　　3.初篩結(jié)果為陰性的女性，第二次復(fù)查應(yīng)在5~10年之內(nèi)；

　　4.相對(duì)于其他檢測方法，（HPV檢測作為初篩）是最有效的節(jié)省醫(yī)療開支的方法。

　　根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)室副主任、協(xié)和特聘教授趙方輝博士的報(bào)告，我國的宮頸癌篩查主要針對(duì)城市女性，篩查方法包括HPVDNA檢測和液基細(xì)胞學(xué)。2006-2009年，中央財(cái)政地方轉(zhuǎn)移支付癌癥早診早治項(xiàng)目覆蓋31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的43個(gè)點(diǎn)；截至2015年，兩癌篩查項(xiàng)目對(duì)3000萬農(nóng)村女性進(jìn)行了宮頸癌篩查；2014年，衛(wèi)生計(jì)生委在全國21個(gè)點(diǎn)63000名女性中進(jìn)行HPVDNA檢測推廣應(yīng)用示范研究。

　　宮頸癌的一級(jí)預(yù)防——疫苗效力、持久性及安全性

　　作為一級(jí)預(yù)防的HPV疫苗方面，全球范圍內(nèi)，共有三種預(yù)防性HPV疫苗研制成功，并分別于2006、2007和2014年相繼上市。這3種疫苗是：①針對(duì)HPV16、18、6、11的HPV四價(jià)疫苗；②針對(duì)HPV16、18的HPV二價(jià)疫苗；③針對(duì)HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58的HPV九價(jià)疫苗。在我國，HPV二價(jià)疫苗于2016年在大陸地區(qū)成功上市。

　　針對(duì)疫苗的效力和持久性，趙方輝教授指出，在既往多國的研究資中，預(yù)防性HPV疫苗的有效性已被廣泛證實(shí)，且二價(jià)疫苗的保護(hù)效力持續(xù)9.4年以上。安全性方面，根據(jù)全球HPV疫苗上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)，不良反應(yīng)通常較為輕微并具有自限性；嚴(yán)重不良事件罕見；未發(fā)現(xiàn)疫苗接種后發(fā)生潛在的免疫介導(dǎo)疾病的表現(xiàn)或趨勢(shì)。

　　WHO根據(jù)疫苗的有效性、持久性及安全性做出了推薦，“應(yīng)采用引進(jìn)HPV疫苗、針對(duì)高危行為和宮頸癌篩查的健康教育、早診早治相結(jié)合的綜合策略來防止宮頸癌和其他相關(guān)疾病”。

　　宮頸癌的一級(jí)預(yù)防——疫苗的適用人群

　　北京市朝陽區(qū)人才服務(wù)中心衛(wèi)生專業(yè)人才分中心的時(shí)念民主任，結(jié)合WHO的推薦，總結(jié)出國內(nèi)已獲批疫苗的適用人群，具體如下所示。

　　我國即將迎來宮頸癌一級(jí)預(yù)防的新時(shí)代

　　既往科學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因。而HPV16、18是世界范圍內(nèi)最為重要的兩種高危型HPV，引起約70%的宮頸癌。

　　截止目前，世界范圍內(nèi)共有三種預(yù)防性HPV疫苗（二價(jià)疫苗、四價(jià)疫苗及九價(jià)疫苗）研制成功并相繼上市。以上三種預(yù)防性HPV疫苗，均覆蓋最為重要的兩種HPV型別：HPV16和HPV18。

　　現(xiàn)在全球已有160多個(gè)國家對(duì)適齡女性進(jìn)行HPV疫苗接種。據(jù)2016年發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，全球共有68個(gè)國家和12個(gè)行政區(qū)已經(jīng)將預(yù)防性HPV疫苗納入國家免疫接種計(jì)劃，估計(jì)約1.2億女性完成了疫苗接種。HPV疫苗的保護(hù)效果和群體效應(yīng)隨著接種后年份的增加也日益突顯出來。

　　2008年，蘇格蘭將HPV二價(jià)疫苗引入國家免疫接種計(jì)劃，從2009年至2013年，蘇格蘭地區(qū)HPV疫苗接種率逐年升高，從2009年的約2%，上升到2013年的三劑接種率約70%。其中一項(xiàng)包含5000余名婦女的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16、18陽性率隨著年份的增加呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。2009年，HPV16、18陽性率高達(dá)28.8%，而到了2013年，HPV16、18陽性率下降至10.1%。對(duì)于非疫苗覆蓋型別也相應(yīng)出現(xiàn)了下降，HPV31、33、45陽性率從2009年的13.0%下降至2013年的6.3%，表明HPV二價(jià)疫苗對(duì)于非覆蓋HPV型別的交叉保護(hù)作用。對(duì)于未接種女性，2009至2012年，HPV16、18的陽性率保持相對(duì)穩(wěn)定，維持在30%左右，但到2013年下降到21.2%，提示存在疫苗接種的群體效應(yīng)。

　　另一項(xiàng)納入美國、澳大利亞、新西蘭、蘇格蘭、德國等9個(gè)高收入國家和地區(qū)開展的20項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，在女性HPV疫苗接種率達(dá)到50%及以上的國家中，13~19歲女孩接種疫苗后HPV16和18的感染率下降了約68%，HPV31、33、45感染率也下降約28%，也證明了HPV疫苗除了對(duì)HPV16、18具有保護(hù)效果，同時(shí)對(duì)HPV31、33、45具有交叉保護(hù)作用。

　　在最早引進(jìn)HPV疫苗的澳大利亞，同樣也觀察到了HPV四價(jià)疫苗的群體效應(yīng)，通過分析在疫苗引入澳大利亞前后不同時(shí)點(diǎn)的女性HPV感染狀態(tài)，以引進(jìn)疫苗之前的未接種人群為參照，疫苗接種人群6年后HPV16、18、6、11的感染率下降了約93%，而在未接種人群中，HPV16、18、6、11感染率也下降了約35%。而且澳大利亞還觀察到了宮頸病變的下降：2003-2009年的數(shù)據(jù)顯示，接種預(yù)防性HPV疫苗可以降低18歲以下女性的高度宮頸病變的發(fā)病率，18歲以上人群未觀察到下降，可能與18歲以上的HPV疫苗接種率不高有關(guān)。因?qū)m頸癌的發(fā)生發(fā)展需要漫長的數(shù)十年時(shí)間，所以仍需要更長的時(shí)間才可能觀察到疫苗接種后宮頸癌發(fā)病率的下降。

　　預(yù)防性HPV疫苗的有效性已被廣泛證實(shí)，世界衛(wèi)生組織（WHO）建議具備條件的國家引入預(yù)防性HPV疫苗進(jìn)行常規(guī)接種，并將其作為預(yù)防宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病防控策略的一部分。

　　宮頸癌是我國第二大女性惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅我國女性的健康。在這種現(xiàn)況下，預(yù)防性HPV疫苗的需求顯得尤為迫切。終于在2016年，HPV二價(jià)疫苗在我國大陸地區(qū)成功上市，這標(biāo)志著我國即將迎來宮頸癌一級(jí)預(yù)防的時(shí)代，揭開宮頸癌防控的嶄新篇章。

　　上文提及的蘇格蘭地區(qū)對(duì)疫苗接種后進(jìn)行人群效果評(píng)價(jià)，對(duì)于我國引入HPV疫苗的人群接種具有以下重要的啟示。

　　1.HPV疫苗的人群預(yù)防效果，特別是群體效應(yīng)，需建立在較高疫苗接種率的基礎(chǔ)之上。我國公眾對(duì)HPV疫苗的接受度尚有待提高，需要開展大規(guī)模人群的健康教育，在這一過程之中大眾媒體也發(fā)揮著重要作用，共同改善公眾對(duì)宮頸癌和對(duì)HPV疫苗的認(rèn)知，從而提高HPV疫苗接種的覆蓋率。

　　2.疫苗接種后的效果監(jiān)測是另一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。蘇格蘭地區(qū)對(duì)疫苗接種后進(jìn)行人群效果評(píng)價(jià)，正是基于當(dāng)?shù)亟⒌耐晟频募膊〉怯洝⒁呙缃臃N、篩查記錄系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)各方面數(shù)據(jù)的對(duì)接，這一點(diǎn)值得我國學(xué)習(xí)和借鑒。