使用藥物的時候總是要注意各個方面的問題，如配伍禁忌，藥物過量，藥理作用等等，那么，格列美脲片的藥理毒理是怎樣子的呢？

藥理學(xué)特性

對于健康人和2型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖濃度，主要通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素發(fā)揮作用。這一作用主要基于增加胰島β細(xì)胞對生理濃度葡萄糖的反應(yīng)性。當(dāng)達(dá)到等量的血糖減少時，與格列本脲相比，給予動物和健康志愿者低劑量格列美脲所導(dǎo)致的胰島素釋放量更小。這個事實(shí)提示格列美脲也有明顯的胰腺以外（胰島素增敏和擬胰島素）的作用。

另外，與其他磺脲類藥物相比，格列美脲對心血管系統(tǒng)的影響更小。它能夠減少血小板聚集（動物和體外數(shù)據(jù)），并導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成明顯減少（動物數(shù)據(jù)）。

胰島素釋放：

與其他所有磺脲類藥物一樣，格列美脲通過與胰島B細(xì)胞膜ATP依賴性鉀通道的相互作用而調(diào)節(jié)胰島素的分泌。與其他磺脲類藥物不同，格列美脲與B細(xì)胞膜中的一種65kDa蛋白特異性結(jié)合。格列美脲與其結(jié)合蛋白的這種相互作用決定了ATP依賴性鉀通道開放或關(guān)閉的可能性。

格列美脲關(guān)閉鉀通道，誘發(fā)β細(xì)胞去極化，同時開放電壓敏感鈣通道，導(dǎo)致鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入，最終，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，通過胞吐作用刺激胰島素的釋放。

與格列本脲相比，格列美脲與其結(jié)合蛋白的結(jié)合和分離更加迅速和頻繁。因此可以假設(shè)，格列美脲與結(jié)合蛋白的這種高交換率特征是其對葡萄糖顯著增敏作用和保護(hù)β細(xì)胞脫敏和過早枯竭的原因。

胰島素致敏作用：格列美脲增進(jìn)胰島素對外周葡萄糖攝取的正常作用（人類和動物數(shù)據(jù)）。

擬胰島素作用：格列美脲模擬胰島素對外周葡萄糖攝取和肝葡萄糖輸出的作用。外周葡萄糖通過轉(zhuǎn)移進(jìn)入肌肉和脂肪細(xì)胞進(jìn)行攝取，格列美脲直接增加肌肉和脂肪細(xì)胞質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)移分子的數(shù)量。格列美脲增加糖基一磷脂酰肌醇一特異性磷脂酶C的活性，結(jié)果，細(xì)胞的cAMP水平降低，導(dǎo)致蛋白激酶A的活性減低：從而刺激葡萄糖代謝。

格列美脲通過增加細(xì)胞內(nèi)2，6-=磷酸果糖的濃度，抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，因2，6-=磷酸果糖抑制葡萄糖異生。

對血小板聚集和動脈粥樣硬化斑塊形成的作用：格列美脲在體外和體內(nèi)均可減少血小板聚集。該作用可能是由環(huán)氧化酶的選擇性抑制所導(dǎo)致，環(huán)氧化酶負(fù)責(zé)血栓烷A的形成，血栓烷A是一種重要的內(nèi)源性血小板聚集因子。

格列美脲顯著減少動物體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的形成。其潛在的機(jī)制仍有待闡明。

心血管作用：通過ATP敏感鉀通道，磺脲類藥物還影響心血管系統(tǒng)。與傳統(tǒng)磺脲類藥物比較，格列美脲對心血管系統(tǒng)的影響顯著較少（動物數(shù)據(jù)）。這可能通過它與ATP敏感鉀通道結(jié)合蛋白的相互作用的特殊性質(zhì)得到解釋。

藥效學(xué)特性

健康個體的最小有效口服劑量約為0.6mg。格列美脲的效果是劑量依賴的和可重復(fù)的。在服用格列美脲的情況下，激烈運(yùn)動時胰島素的分泌減少這一生理反應(yīng)仍然存在。

無論餐前30分鐘或者餐前即刻用藥，其治療效果均無顯著差異。每日給藥一次即可很好地控制糖尿病患者24小時的代謝。另外，在一項(xiàng)臨床研究中，16名腎功能不全(肌酐清除率為4～79ml/min)患者中的12名達(dá)到了良好代謝控制。

雖然格列美脲的羥基代謝產(chǎn)物引起健康受試者血清葡萄糖小幅度卻具有顯著性降低但這只是藥物總體效果的一小部分。

臨床有效性

對285名隨機(jī)化的2型糖尿病兒童患者（年齡為8-17歲）進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周的臨床對照試驗(yàn)(格列美脲達(dá)到每天8mg或二甲雙胍達(dá)到每天2000mg)。格列美脲和二甲雙胍均顯示HbAlc較基線顯著減少。

在治療組之間沒有觀察到顯著性差異。格列美脲沒有顯示對二甲雙胍的非劣效性。

格列美脲治療后，與成人2型糖尿病患者相比，沒有在兒童中觀察到新的安全性事件。沒有關(guān)于兒科患者的長期有效性和安全性數(shù)據(jù)。

臨床前毒理研究：

長期毒性：大鼠、小鼠和犬慢性及亞慢性毒性試驗(yàn)中觀察到血清葡萄糖水平降低及胰腺β細(xì)胞脫顆粒。這些反應(yīng)通常是可逆的，被認(rèn)為是本品的藥效學(xué)相關(guān)的反應(yīng)。犬慢性毒性研究發(fā)現(xiàn)，高劑量給藥組(320mg/kg體重)中有兩只犬產(chǎn)生白內(nèi)障。然而，體外牛晶體研究和大鼠研究顯示格列美脲無致白內(nèi)障毒性和協(xié)同致白內(nèi)障毒性。

致癌性：大鼠研究提示本品無潛在的致癌毒性。由于本品對0細(xì)胞的慢性刺激，小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞增生和胰島細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率升高。格列美脲未發(fā)現(xiàn)有致突變和遺傳毒性。

生殖毒性:給予大鼠格列美脲對生育力、妊娠和分娩過程無不良影響。剖腹產(chǎn)出生的胎仔生長略有遲緩。給予母鼠高劑量的本品，其自然出生的子代中出現(xiàn)肱骨、股骨、肩關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)畸形。在母鼠妊娠后期和／或哺乳期間口服本品導(dǎo)致死胎增加和肢體畸形。未見格列美脲對子代生長發(fā)育、功能性及認(rèn)知行為、記憶力或生殖能力有明顯影響格列美脲可通過母乳被幼鼠攝入，給予母鼠高劑量格列美脲會導(dǎo)致哺乳的幼鼠低血糖。

大鼠和兔可出現(xiàn)胎仔畸形（如：眼睛畸形、裂隙和骨異常），免出現(xiàn)流產(chǎn)和宮內(nèi)死亡率增加。

所有生殖毒性都可能是高劑量藥物的藥效學(xué)相關(guān)反應(yīng)，而非藥物本身特有的毒性。

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（實(shí)習(xí)編輯：李建雄）