使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，如配配伍禁忌，藥物過(guò)量，藥理作用等等，那么， 替比夫定片 的藥理作用是怎樣子的呢？

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類(lèi)似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)聚合酶的活性。替比夫定可被細(xì)胞激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為14小時(shí)。替比夫定-5′-三磷酸鹽通過(guò)與HBVDNA聚合酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的天然底物-胸腺嘧啶-5′-三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)，抑制該酶活性。替比夫定-5′-三磷酸鹽摻入病毒DNA可導(dǎo)致DNA鏈合成終止，從而抑制HBV復(fù)制。替比夫定同時(shí)是HBV第一條鏈(EC50=O.4-1.3μM)與第二條鏈(EC50=0.12-0.24μM)合成的抑制劑，而且對(duì)第二條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定-5′-三磷酸鹽即使在濃度達(dá)到100μM時(shí)對(duì)人細(xì)胞DNA聚合酶α、β或γ也沒(méi)有抑制作用。替比夫定在濃度達(dá)l0μM時(shí)，在HepG2細(xì)胞中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的線粒體毒性。

在表達(dá)HBV的人肝癌細(xì)胞系2.2.15和感染鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鴨肝細(xì)胞中，替比夫定抑制病毒合成的半數(shù)有效濃度(EC50)約為0.2μM。在細(xì)胞培養(yǎng)中替比夫定與阿德福韋酯的抗HBV活性有疊加作用，且不被艾滋病病毒核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑地達(dá)諾新和司他夫定所拮抗。替比夫定對(duì)人免疫缺陷病毒(HIV)I型無(wú)活性(EC50值(200(M)，而且不拮抗阿巴卡韋、地達(dá)諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。

耐藥性

在全球注冊(cè)的Ⅲ期試驗(yàn)(NV-02B-007GLOBE研究)的治療人群分析中，每日接受替比夫定600毫克治療的初治患者中，第52周時(shí)分別有59%(252/430)的HBeAg陽(yáng)性患者和89%(202/227)的HBeAg陰性患者的HBVDNA達(dá)到了檢測(cè)不到的水平(＜300拷貝/mL)。那些接受治療超過(guò)52周的患者中，分別有58%(243/418)的HBeAg陽(yáng)性患者和85%(190/224)的HBeAg陰性患者的HBVDNA在104周或者兩年治療結(jié)束時(shí)達(dá)到了檢測(cè)不到的水平。

基于對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性患者替比夫定治療人群的分析，第52周和104周累計(jì)的基因型耐藥率(發(fā)生在rtM204I/V點(diǎn)突變)分別為7%和22%。對(duì)182例可評(píng)價(jià)的替比夫定治療失敗患者(有DNA擴(kuò)增且治療16周以上)進(jìn)行基線配對(duì)的基因型分析，顯示rtM204I/V點(diǎn)突變與病毒學(xué)失敗(HBVDNA復(fù)制≥1000拷貝/ml)和病毒反彈(比最低值增加≥1log10)相關(guān)。rtM204l突變是最常發(fā)生的突變，在可評(píng)價(jià)人群中的143/182(79%)可檢測(cè)到，并常伴有rtL80I/V和rtLl80M突變。rtM204I突變不常伴rtV27A，rtL82M，rtVl73L，rtTl84I/S，rtA200V，rtL229F/V/W和rtR289K的突變。接受替比夫定治療的患者中有16例發(fā)生181S/T氨基酸置換。其中8例有rtM204I/V突變但沒(méi)有rtAl81突變，1例患者同時(shí)發(fā)生rtM204I/V突變和rtAl81T突變。

替比夫定在基線病毒載量較高的患者中的基因型耐藥率較高，但是在第24周HBVDNA復(fù)制小于300拷貝/ml的患者中基因型耐藥率低。HBeAg陽(yáng)性患者104周時(shí)，替比夫定的基因型耐藥率在基線HBVDNA≥9log10拷貝/ml的患者中為32%(95/293)；在基線HBVDNA小于9log10拷貝/ml的患者中為15%(20/136)。HBeAg陰性患者104周時(shí)，替比夫定的基因型耐藥率在基線HBVDNA≥7log10拷貝/ml的患者中為17%(22/132)；在基線HBVDNA小于7log10拷貝/ml的患者中為5%(5/95)。24周時(shí)HBVDNA未能小于300拷貝/ml的HBeAg陽(yáng)性患者104周時(shí)的基因型耐藥率為41%(97/239)；而24周時(shí)未能檢測(cè)到DNA水平(DNA復(fù)制小于300拷貝/mL)的患者104周時(shí)的基因型耐藥率僅為9%(18/190)。在HBeAg陰性患者中，24周時(shí)HBVDNA未能小于300拷貝/ml的患者，104周時(shí)的基因型耐藥率為35%(15/43)，而24周時(shí)未能檢測(cè)到DNA水平(DNA復(fù)制小于300拷貝/mL)的患者104周時(shí)的基因型耐藥率為7%(12/184)。

交叉耐藥

治療HBV感染的核苷類(lèi)似物間存在交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)中，對(duì)拉米夫定耐藥的rtM204l突變或者rtLl80M/rtM204V雙突變株對(duì)替比夫定的敏感性降低≥1000倍。對(duì)于與拉米夫定耐藥相關(guān)的rtM204V單一突變株而言，替比夫定保留有類(lèi)似抗野生株表型的活性(減少1.2倍)。替比夫定針對(duì)發(fā)生了rtM204V突變的HBV的療效還沒(méi)有得到臨床試驗(yàn)的證實(shí)。在細(xì)胞培養(yǎng)中，含阿德福韋酯耐藥相關(guān)的rtAl81V突變的HBV株對(duì)替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韋酯耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV株對(duì)替比夫定仍然保持敏感。

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（實(shí)習(xí)編輯：李亞君）