使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，富馬酸喹硫平片藥理毒理是怎樣的？

富馬酸喹硫平片藥理毒理：

藥理作用

1．作用機(jī)制

喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物。喹硫平及其在人血漿中的代謝物N-脫烴基喹硫平可與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體作用。在腦中，喹硫平及N-脫烴基喹硫平對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體和多巴胺D1和多巴胺D2受體具有親和力。在腦中，喹硫平對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體的親和力高于多巴胺D1和多巴胺D2受體N-脫烴基喹硫平對(duì)去甲腎上腺索轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)具有高度親和力。喹硫平和N-脫烴基喹硫平對(duì)組胺和腎上腺索能αl受體也有高度親和力，而對(duì)腎上腺索能α2受體和5-羥色胺(5-HT1)受體親和力較低。喹硫平對(duì)膽堿能毒蕈堿樣受體或苯二氮卓受體基本沒(méi)有親和力。

2．非臨床藥效

喹硫平對(duì)抗精神病藥物活性測(cè)定如條件回避反射呈陽(yáng)性結(jié)果。它還能阻斷多巴胺拮抗劑的作用，無(wú)論是行為還是電生理學(xué)測(cè)試，并且可升高多巴胺代謝物濃度，這是D2受體阻斷的神經(jīng)化學(xué)指標(biāo)。

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果所預(yù)測(cè)的EPS發(fā)生的可能性顯示：有效阻斷多巴胺D2受體的喹硫平劑量只導(dǎo)致輕微的強(qiáng)直癥：喹硫平選擇性地減少中腦邊緣系統(tǒng)Al0多巴胺能神經(jīng)元的放電而對(duì)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)的黑質(zhì)紋狀體A9神經(jīng)元作用較弱：對(duì)神經(jīng)阻滯劑過(guò)敏的猴子，喹硫平只顯示出輕微的導(dǎo)致肌張力障礙的作用。

N-脫烴基喹硫平代謝物對(duì)本品在人體的藥理學(xué)作用強(qiáng)度尚未明確。

3．臨床療效

三項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果，包括一項(xiàng)喹硫平劑量為每日75-750mg的試驗(yàn)顯示，喹硫平所致EPS發(fā)生率與安慰劑組EPS發(fā)生率或合用抗膽堿能藥物EPS發(fā)生率無(wú)差異。

在四個(gè)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了本品(最高用藥劑量至800mg)分別作為單一治療和輔助鋰劑或丙戊酸半鈉治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的情況，本品和安慰劑對(duì)照組在EPS的發(fā)生率和聯(lián)合使用抗膽堿能藥物方面沒(méi)有差別。

喹硫平不產(chǎn)生持久的催乳素升高現(xiàn)象。在一項(xiàng)多種固定劑量臨床試驗(yàn)的結(jié)果中表明，不同喹硫平劑量組所出現(xiàn)的催乳索水平變化沒(méi)有差異，與安慰劑組之間也無(wú)差異。

臨床試驗(yàn)顯示，喹硫平對(duì)治療精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有效。一項(xiàng)與氯丙嗪，兩項(xiàng)與氟哌啶醇對(duì)照的試驗(yàn)顯示，喹硫平的短期療效與對(duì)照藥物相當(dāng)。

臨床試驗(yàn)顯示，本品無(wú)論作為單一治療還是作為輔助治療，在降低雙相情感障礙患者的躁狂癥狀上都是有效的。對(duì)于有效者其最后一周的平均中位劑量約為600mg，有效者中約85%的劑量范圍在每日400-800mg。

毒理研究

1．急性毒性

喹硫平的急性毒性低。給小鼠和大鼠口服(500mg/kg)或腹腔注射(100mg/kg)后出現(xiàn)典型的抗精神病藥物的效應(yīng)，包括活動(dòng)減少，上瞼下垂，翻正反射喪失，流涎以及抽搐。

2.重復(fù)給藥毒性

給大鼠、犬和猴子重復(fù)使用喹硫平，可見(jiàn)預(yù)期的抗精神病藥物樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（如低劑量時(shí)鎮(zhèn)靜、高劑量時(shí)震顫、抽搐或虛弱）。

由喹硫平或其代謝產(chǎn)物對(duì)多巴胺D2受體的拮抗作用所致的高催乳素血癥在不同種系的動(dòng)物中各不相同，但在大鼠最突出，在12個(gè)月的連續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)了由此產(chǎn)生的一系列效應(yīng)，包括乳腺增生，垂體重量增加，子宮重量下降和雌性發(fā)育加快。

與肝酶誘導(dǎo)相一致的對(duì)肝臟的可逆性形態(tài)學(xué)和功能影響見(jiàn)之于小鼠、大鼠和猴子。

甲狀腺細(xì)胞增生和相應(yīng)的血漿甲狀腺激素水平的變化可見(jiàn)之于大鼠和猴子。

幾種組織，尤其是甲狀腺的色素沉著并不伴發(fā)任何形態(tài)學(xué)功能上的影響。

在犬上曾發(fā)生一過(guò)性心率增加，但不伴隨對(duì)血壓的影響。

在每日100mg/kg給犬服用6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)有后三角性白內(nèi)障，這與抑制了晶體膽固醇的生物合成相一致。在劑量達(dá)到每日225mg/kg給予獼猴或嚙齒類動(dòng)物均未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障。在人類的臨床研究監(jiān)測(cè)中未發(fā)現(xiàn)有與藥物有關(guān)的角膜渾濁。

所有的毒性研究中均未發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞下降或粒細(xì)胞缺乏癥。

3.致癌性

在大鼠研究(每日劑量0、20、75、250mg/kg)中發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠各個(gè)劑量組乳腺癌的發(fā)生率有所增加，繼之以長(zhǎng)期的高催乳素血癥。

在雄性大鼠(每日250mg/kg)和小鼠(每日250和750mg/kg)，甲狀腺泡細(xì)胞良性腺瘤樣變發(fā)病率增加。這與已知的嚙齒類動(dòng)物所特定的由于肝臟對(duì)甲狀腺素的清除率增高結(jié)果相一致。

4.生殖毒性

與催乳素水平增高有關(guān)的效應(yīng)（雄性的生殖能力有輕微的下降及假性妊娠，發(fā)情期延長(zhǎng)，交尾前間期延長(zhǎng)和受孕機(jī)率下降）可見(jiàn)于大鼠，但這與人類并沒(méi)有直接相關(guān)的意義，因?yàn)椴煌N屬之間生殖過(guò)程的激素控制是不同的。喹硫平無(wú)致畸作用。

5.遺傳毒性

遺傳毒理研究顯示，喹硫平無(wú)致突變及致斷裂作用。

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（實(shí)習(xí)編輯：王博英）

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