使用藥物的時(shí)候總是要注意各個(gè)方面的問(wèn)題，那么，西格列汀二甲雙胍片藥代動(dòng)力學(xué)是怎樣？

西格列汀二甲雙胍片藥代動(dòng)力學(xué)：

本品：一項(xiàng)在健康受試者中開(kāi)展的權(quán)威性生物等效性研究表明，本品（西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg復(fù)方片劑與聯(lián)合服用相應(yīng)劑量磷酸西格列汀(JANUVIA)和鹽酸二甲雙胍是生物等效的。

由于目前已經(jīng)證明已有的最低和最高劑量規(guī)格復(fù)方片劑的生物等效性，因此生物等效也適用于（西格列汀/二甲雙胍）50mg/850mg固定劑量聯(lián)合(FDC)片劑。

吸收

磷酸西格列?。何鞲窳型〉慕^對(duì)生物利用度約為87%。同時(shí)進(jìn)食高脂飲食對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。

鹽酸二甲雙胍：空腹條件下服用鹽酸二甲雙胍500mg片后，藥物的絕對(duì)生物利用度約為50～60%。有試驗(yàn)研究了單次口服500～1500mg以及850～2550mg鹽酸二甲雙胍片的吸收，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著藥物劑量增加藥物的吸收比例并沒(méi)有增加，這不是因?yàn)樗幬锏那宄l(fā)生了改變而是因?yàn)樗幬锏奈諟p少了。食物可以減少二甲雙胍的吸收范圍并輕度延緩它的吸收時(shí)間，在數(shù)值上表現(xiàn)為進(jìn)食后藥物的平均峰值血藥濃度(Cmax)降低了約40%，血藥濃度-時(shí)間的曲線下面積(AUC)減少了25%，另外，與空腹服藥相比，進(jìn)食后再服用850mg的藥片會(huì)使得藥物達(dá)到峰值血藥濃度(Tmax)的時(shí)間延遲35分鐘。上述藥代動(dòng)力學(xué)變化的臨床意義目前還不清楚。

分布

磷酸西格列?。航】凳茉囌呓邮軉未戊o脈注射西格列汀100mg后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布體積約為198升。能夠與血漿蛋白可逆性結(jié)合的西格列汀比例很低(38%)。

鹽酸二甲雙胍：?jiǎn)未慰诜}酸二甲雙胍片850mg后，二甲雙胍的平均表觀分布容積為654&plusmn;358L?；酋ｋ孱愃幬锱c血漿蛋白的結(jié)合比例在90%以上，與之相比二甲雙胍則很少與血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍可以分布在紅細(xì)胞里，且分布的量與時(shí)間很可能存在函數(shù)關(guān)系。按照常規(guī)臨床劑量和用法服用鹽酸二甲雙胍片以后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間約為24～48小時(shí)，血藥濃度一般<1mcg/mL。二甲雙胍的對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，即使是服用最高劑量的二甲雙胍，藥物的最大血藥濃度也不會(huì)超過(guò)5mcg/mL。

代謝

磷酸西格列?。何鞲窳型≈饕栽瓮ㄟ^(guò)尿液排泄，體內(nèi)的代謝只占很少的部分。約有79%的西格列汀以原形通過(guò)尿液排泄。

口服以[C]標(biāo)記的西格列汀以后，約有16%的放射能以西格列汀代謝產(chǎn)物的形式排泄。血漿中能夠檢測(cè)到微量水平的6種代謝產(chǎn)物，且這些代謝產(chǎn)物與西格列汀抑制血漿DPP-4的行為無(wú)關(guān)。體外試驗(yàn)表明，與西格列汀的少量代謝過(guò)程有關(guān)的酶主要是CYP3A4，CYP2C8對(duì)這一過(guò)程也有影響。

鹽酸二甲雙胍：在正常受試者中開(kāi)展的二甲雙胍靜脈內(nèi)單次給藥研究表明，二甲雙胍以原形經(jīng)尿液排泄，而且既不經(jīng)過(guò)肝臟代謝（人體內(nèi)沒(méi)有檢測(cè)到任何代謝物）也不通過(guò)膽汁排泄。

清除

磷酸西格列?。航】凳茉囌呖诜訹C]標(biāo)記的西格列汀]，在給藥后的一周以內(nèi)，約100%的放射能都通過(guò)糞便(13%)和尿液(87%)清除了?？诜?00mg西格列汀后，藥物的表觀終末半衰期約為12.4小時(shí)，腎臟清除率約為350mL/min。

西格列汀的清除主要是通過(guò)腎臟的排泄并參與了活性腎小管分泌。西格列汀是人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-3(hOAT-3)的底物，這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能參與了西格列汀經(jīng)腎臟清除的過(guò)程。hOAT-3在西格列汀運(yùn)輸過(guò)程中的臨床關(guān)聯(lián)還不是很清楚。西格列汀也是p-糖蛋白的一個(gè)底物，這種糖蛋白也可能參與并西格列汀在腎臟的清除。盡管如此，作為p-糖蛋白抑制劑的環(huán)孢霉素卻并不能降低西格列汀的腎臟清除率。

鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍，這說(shuō)明腎小管分泌是二甲雙胍清除的主要途徑?？诜纂p胍后，約90%的吸收藥物在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎臟途徑清除，藥物的血漿清除半衰期約為6.2小時(shí)。血液中藥物的清除半衰期約為17.6小時(shí)，這說(shuō)明紅細(xì)胞集塊可能是藥物分布的一個(gè)小室。

2型糖尿病患者

磷酸西格列汀：一般情況下，西格列汀在2型糖尿病患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與其在健康受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)相近。

鹽酸二甲雙胍：在腎功能正常的情況下，2型糖尿病患者和正常受試者的單劑量或多劑量藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差別，在常用臨床劑量范圍內(nèi)也沒(méi)有觀察到二甲雙胍在體內(nèi)的累積。

腎功能不全患者

本品：本品不能用于腎功能不全的患者。

磷酸西格列汀：臨床試驗(yàn)中可以觀察到，與健康對(duì)照組受試者相比，中度腎功能不全的患者西格列汀的血漿AUC值升高了2倍左右，嚴(yán)重腎功能不全和終末期腎病血液透析的患者的AUC值升高了4倍左右。

鹽酸二甲雙胍：腎功能減退（根據(jù)測(cè)量的肌酐清除率）患者的血漿和血液的二甲雙胍半衰期會(huì)延長(zhǎng)，腎臟清除率與肌酐清除率成比例下降。

肝功能不全

磷酸西格列?。褐卸雀喂δ懿蝗–hild-Pugh評(píng)分7～9分）的患者在服用了磷酸西格列汀100mg以后，西格列汀的平均AUC和Cmax與對(duì)照組的健康受試者相比分別高出了21%和13%。目前認(rèn)為這種差別可能沒(méi)有臨床意義。

目前還沒(méi)有關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分>9分）患者的資料。但由于西格列汀主要是通過(guò)腎臟清除，因此嚴(yán)重的肝功能不全應(yīng)當(dāng)不會(huì)影響西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)。

鹽酸二甲雙胍：目前尚無(wú)二甲雙胍在肝功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

性別種族

磷酸西格列汀：基于對(duì)I期藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的綜合分析以及I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析，性別種族對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有具臨床意義的影響。這里所說(shuō)的種族包括白人、黑人、黃人以及其他種族。體重指數(shù)(BMI)對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有具臨床意義的影響。

鹽酸二甲雙胍：從性別角度分析發(fā)現(xiàn)正常受試者和2型糖尿病患者的二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有顯著差異。同樣的，在2型糖尿病患者中開(kāi)展的對(duì)照臨床研究表明，二甲雙胍的抗高血糖效果在男性患者與女性患者中是相似的。

老年患者

磷酸西格列?。夯趯?duì)I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡對(duì)于西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)不具有臨床意義的影響。老年受試者（65～80歲）西格列汀的血藥濃度比青年受試者高出大約19%。

鹽酸二甲雙胍：從有限的以老年健康受試者為研究對(duì)象的二甲雙胍對(duì)照藥代動(dòng)力學(xué)研究來(lái)看，與健康的青年受試者相比，老年患者二甲雙胍的總血漿清除率下降、半衰期延長(zhǎng)、Cmax增加。從這些數(shù)據(jù)看來(lái)，二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)隨著患者年齡而發(fā)生改變主要是因?yàn)榛颊叩哪I功能隨著年齡的增加而發(fā)生了變化。

本品治療不適用于年齡≥80歲的患者，除非患者測(cè)得的肌酐清除率表明該患者的腎功能沒(méi)有下降。

兒童：還沒(méi)有在兒童患者中開(kāi)展關(guān)于本品的研究。

鹽酸二甲雙胍：目前還沒(méi)有試驗(yàn)從種族角度來(lái)研究二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在2型糖尿病患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)服用二甲雙胍的抗高血糖效果相當(dāng)。

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（實(shí)習(xí)編輯：王博英）

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