使用藥物的時候總是要注意各個方面的問題，那么，西格列汀二甲雙胍片藥代動力學是怎樣？

西格列汀二甲雙胍片藥代動力學：

本品：一項在健康受試者中開展的權威性生物等效性研究表明，本品（西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg復方片劑與聯(lián)合服用相應劑量磷酸西格列汀(JANUVIA)和鹽酸二甲雙胍是生物等效的。

由于目前已經(jīng)證明已有的最低和最高劑量規(guī)格復方片劑的生物等效性，因此生物等效也適用于（西格列汀/二甲雙胍）50mg/850mg固定劑量聯(lián)合(FDC)片劑。

吸收

磷酸西格列汀：西格列汀的絕對生物利用度約為87%。同時進食高脂飲食對西格列汀的藥代動力學沒有影響。

鹽酸二甲雙胍：空腹條件下服用鹽酸二甲雙胍500mg片后，藥物的絕對生物利用度約為50～60%。有試驗研究了單次口服500～1500mg以及850～2550mg鹽酸二甲雙胍片的吸收，結果發(fā)現(xiàn)，隨著藥物劑量增加藥物的吸收比例并沒有增加，這不是因為藥物的清除發(fā)生了改變而是因為藥物的吸收減少了。食物可以減少二甲雙胍的吸收范圍并輕度延緩它的吸收時間，在數(shù)值上表現(xiàn)為進食后藥物的平均峰值血藥濃度(Cmax)降低了約40%，血藥濃度-時間的曲線下面積(AUC)減少了25%，另外，與空腹服藥相比，進食后再服用850mg的藥片會使得藥物達到峰值血藥濃度(Tmax)的時間延遲35分鐘。上述藥代動力學變化的臨床意義目前還不清楚。

分布

磷酸西格列?。航】凳茉囌呓邮軉未戊o脈注射西格列汀100mg后藥物達到穩(wěn)態(tài)時的平均分布體積約為198升。能夠與血漿蛋白可逆性結合的西格列汀比例很低(38%)。

鹽酸二甲雙胍：單次口服鹽酸二甲雙胍片850mg后，二甲雙胍的平均表觀分布容積為654&plusmn;358L?；酋ｋ孱愃幬锱c血漿蛋白的結合比例在90%以上，與之相比二甲雙胍則很少與血漿蛋白結合。二甲雙胍可以分布在紅細胞里，且分布的量與時間很可能存在函數(shù)關系。按照常規(guī)臨床劑量和用法服用鹽酸二甲雙胍片以后，達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間約為24～48小時，血藥濃度一般<1mcg/mL。二甲雙胍的對照臨床試驗表明，即使是服用最高劑量的二甲雙胍，藥物的最大血藥濃度也不會超過5mcg/mL。

代謝

磷酸西格列?。何鞲窳型≈饕栽瓮ㄟ^尿液排泄，體內(nèi)的代謝只占很少的部分。約有79%的西格列汀以原形通過尿液排泄。

口服以[C]標記的西格列汀以后，約有16%的放射能以西格列汀代謝產(chǎn)物的形式排泄。血漿中能夠檢測到微量水平的6種代謝產(chǎn)物，且這些代謝產(chǎn)物與西格列汀抑制血漿DPP-4的行為無關。體外試驗表明，與西格列汀的少量代謝過程有關的酶主要是CYP3A4，CYP2C8對這一過程也有影響。

鹽酸二甲雙胍：在正常受試者中開展的二甲雙胍靜脈內(nèi)單次給藥研究表明，二甲雙胍以原形經(jīng)尿液排泄，而且既不經(jīng)過肝臟代謝（人體內(nèi)沒有檢測到任何代謝物）也不通過膽汁排泄。

清除

磷酸西格列?。航】凳茉囌呖诜訹C]標記的西格列汀]，在給藥后的一周以內(nèi)，約100%的放射能都通過糞便(13%)和尿液(87%)清除了?？诜?00mg西格列汀后，藥物的表觀終末半衰期約為12.4小時，腎臟清除率約為350mL/min。

西格列汀的清除主要是通過腎臟的排泄并參與了活性腎小管分泌。西格列汀是人有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-3(hOAT-3)的底物，這種轉(zhuǎn)運蛋白可能參與了西格列汀經(jīng)腎臟清除的過程。hOAT-3在西格列汀運輸過程中的臨床關聯(lián)還不是很清楚。西格列汀也是p-糖蛋白的一個底物，這種糖蛋白也可能參與并西格列汀在腎臟的清除。盡管如此，作為p-糖蛋白抑制劑的環(huán)孢霉素卻并不能降低西格列汀的腎臟清除率。

鹽酸二甲雙胍：鹽酸二甲雙胍的腎臟清除率大約是肌酐清除率的3.5倍，這說明腎小管分泌是二甲雙胍清除的主要途徑?？诜纂p胍后，約90%的吸收藥物在24小時內(nèi)經(jīng)腎臟途徑清除，藥物的血漿清除半衰期約為6.2小時。血液中藥物的清除半衰期約為17.6小時，這說明紅細胞集塊可能是藥物分布的一個小室。

2型糖尿病患者

磷酸西格列?。阂话闱闆r下，西格列汀在2型糖尿病患者體內(nèi)的藥代動力學與其在健康受試者體內(nèi)的藥代動力學相近。

鹽酸二甲雙胍：在腎功能正常的情況下，2型糖尿病患者和正常受試者的單劑量或多劑量藥代動力學沒有差別，在常用臨床劑量范圍內(nèi)也沒有觀察到二甲雙胍在體內(nèi)的累積。

腎功能不全患者

本品：本品不能用于腎功能不全的患者。

磷酸西格列?。号R床試驗中可以觀察到，與健康對照組受試者相比，中度腎功能不全的患者西格列汀的血漿AUC值升高了2倍左右，嚴重腎功能不全和終末期腎病血液透析的患者的AUC值升高了4倍左右。

鹽酸二甲雙胍：腎功能減退（根據(jù)測量的肌酐清除率）患者的血漿和血液的二甲雙胍半衰期會延長，腎臟清除率與肌酐清除率成比例下降。

肝功能不全

磷酸西格列?。褐卸雀喂δ懿蝗–hild-Pugh評分7～9分）的患者在服用了磷酸西格列汀100mg以后，西格列汀的平均AUC和Cmax與對照組的健康受試者相比分別高出了21%和13%。目前認為這種差別可能沒有臨床意義。

目前還沒有關于重度肝功能不全（Child-Pugh評分>9分）患者的資料。但由于西格列汀主要是通過腎臟清除，因此嚴重的肝功能不全應當不會影響西格列汀的藥代動力學。

鹽酸二甲雙胍：目前尚無二甲雙胍在肝功能不全患者中的藥代動力學研究。

性別種族

磷酸西格列?。夯趯期藥代動力學數(shù)據(jù)的綜合分析以及I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動力學分析，性別種族對于西格列汀的藥代動力學沒有具臨床意義的影響。這里所說的種族包括白人、黑人、黃人以及其他種族。體重指數(shù)(BMI)對于西格列汀的藥代動力學也沒有具臨床意義的影響。

鹽酸二甲雙胍：從性別角度分析發(fā)現(xiàn)正常受試者和2型糖尿病患者的二甲雙胍藥代動力學參數(shù)沒有顯著差異。同樣的，在2型糖尿病患者中開展的對照臨床研究表明，二甲雙胍的抗高血糖效果在男性患者與女性患者中是相似的。

老年患者

磷酸西格列汀：基于對I期和II期數(shù)據(jù)的人口藥代動力學分析，年齡對于西格列汀的藥代動力學不具有臨床意義的影響。老年受試者（65～80歲）西格列汀的血藥濃度比青年受試者高出大約19%。

鹽酸二甲雙胍：從有限的以老年健康受試者為研究對象的二甲雙胍對照藥代動力學研究來看，與健康的青年受試者相比，老年患者二甲雙胍的總血漿清除率下降、半衰期延長、Cmax增加。從這些數(shù)據(jù)看來，二甲雙胍的藥代動力學隨著患者年齡而發(fā)生改變主要是因為患者的腎功能隨著年齡的增加而發(fā)生了變化。

本品治療不適用于年齡≥80歲的患者，除非患者測得的肌酐清除率表明該患者的腎功能沒有下降。

兒童：還沒有在兒童患者中開展關于本品的研究。

鹽酸二甲雙胍：目前還沒有試驗從種族角度來研究二甲雙胍的藥代動力學參數(shù)。在2型糖尿病患者中開展的安慰劑對照臨床試驗表明，白人(n=249)、黑人(n=51)和西班牙人(n=24)服用二甲雙胍的抗高血糖效果相當。

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（實習編輯：王博英）

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