噻托溴銨粉吸入劑，主要成份為噻托溴銨，適用于慢性阻塞性肺?。–OPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。那么，噻托溴銨粉吸入劑的說明書有哪幾點(diǎn)？請?jiān)敿?xì)說明？

噻托溴銨粉吸入劑是處方藥，其詳細(xì)說明書有如下幾點(diǎn)：

【主要成份】本品主要成份為噻托溴銨。輔料：乳糖。

【性狀】本品為供吸入用的硬膠囊，內(nèi)含白色粉末。

【適應(yīng)癥/功能主治】適用于慢性阻塞性肺?。–OPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。

【用法用量】臨用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的刺孔槽內(nèi)，用手指撳壓按扭，膠囊兩端分別被細(xì)針刺孔，然后將口吸器放入口腔深部，用力吸氣，膠囊隨著氣流產(chǎn)生快速旋轉(zhuǎn)，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進(jìn)入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，但對中重度腎功能不全患者（CLCR＜50ml/min）必須進(jìn)行密切監(jiān)控。

【不良反應(yīng)】

1.概述噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，在水中少量溶解。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來的。

2.活性成分的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利用度為19.5％，提示到達(dá)肺的部分生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)（四價(jià)銨化合物）和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測，噻托溴銨在胃腸道吸收差（10-15％）。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2-3％。噻托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。由于其四價(jià)銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72%，分布容積為32L/Kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17-19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實(shí)際藥物濃度較高。對大鼠進(jìn)行研究表明，噻托溴銨不能通過血腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74％的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），兩者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經(jīng)依賴于細(xì)胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗(yàn)表明，這一酶解通路可被CYP2D6(和3A4)抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時(shí)也不抑制肝微粒體中的細(xì)胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個(gè)體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的劑量經(jīng)尿排出，其余藥物主要為在腸道未被吸收的藥物，經(jīng)糞便排泄。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物是分泌入尿液。COPD患者連續(xù)每日一次吸入，2-3周后達(dá)到藥代動力學(xué)穩(wěn)態(tài)，其后無進(jìn)一步的藥物累積。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動力學(xué)證明為線性藥代動力學(xué)。

3.患者特異性老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降到約7%（COPD患者），然而，與患者個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)變異性（干粉吸入后的AUC0-4增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時(shí)靜脈注射或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人中較常見的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min），可以使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜脈注射后AUC0-4增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR＜50ml/min），靜脈注射噻托溴銨后血藥濃度加倍（AUC0-4增加82%），干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全對噻托溴銨的藥代動力學(xué)無影響。噻托溴銨主要經(jīng)腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74%），少量以非酶酯分解成無藥理活性的產(chǎn)物。兒科患者：參見[兒童用藥]

4.藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間的相關(guān)性藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性之間無直接相關(guān)性。

【禁忌】噻托溴銨吸入性粉末禁用于對噻托溴銨，阿托品或其衍生物，如異丙托溴銨或氧托溴銨或本產(chǎn)品的賦形劑乳糖有過敏反應(yīng)的患者。

【注意事項(xiàng)】

1、噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張藥，不應(yīng)用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物。

2、在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過敏反應(yīng)。

3、與其它抗膽堿能藥物一樣，對于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4、吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。

5、與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)，才能使用噻托溴銨。尚無嚴(yán)重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)。

6、膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保存，僅在用藥時(shí)取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應(yīng)丟棄。

7、患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用噻托溴銨并立即去看醫(yī)生。

8、口干，是由抗膽堿能治療引起的，長期可引起齲齒。

9、噻托溴銨的使用不得超過一天一次。

10、本膠囊僅供吸入，不能口服。

11、未進(jìn)行對駕駛和操作機(jī)器能力影響的研究。根據(jù)在推薦劑量下得到的藥理學(xué)和不良反應(yīng)特性，未有證據(jù)顯示會影響駕駛和操作機(jī)器的能力。

【兒童用藥】尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。

【老年患者用藥】老年患者可以按推薦劑量使用本品。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】對于噻托溴銨來說，沒有關(guān)于妊娠狀態(tài)下用藥的臨床資料。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示出與母體相關(guān)的生殖毒性。沒有關(guān)于哺乳期婦女使用噻托溴銨的資料。根據(jù)對哺乳期嚙齒類動物的研究，少量的噻托溴銨可分泌至乳汁中。因此,噻托溴銨不應(yīng)用于妊娠或哺乳期婦女，除非預(yù)期的利益超過可能對未出生的胎兒或嬰兒帶來的危險(xiǎn)。

【包裝】18μg*10s/盒。

【有效期】24月。

【批準(zhǔn)文號】H20100194。

【生產(chǎn)企業(yè)】BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG(德國)。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）