鹽酸吡格列酮分散片用于對(duì)于2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性糖尿病，NIDDM）患者。禁用于對(duì)本品以及本品中任何成分過(guò)敏的病人。那么，鹽酸吡格列酮分散片對(duì)肝臟的影響有什么呢？

鹽酸吡格列酮分散片口服給藥后，鹽酸吡格列酮分散片空腹情況下，30分鐘后可在血清中測(cè)到吡格列酮，2小時(shí)達(dá)到峰濃度。鹽酸吡格列酮分散片對(duì)食物會(huì)將峰濃度時(shí)間延遲3～4小時(shí)，但不改變吸收率。鹽酸吡格列酮分散片通過(guò)羥基化和氧化作用代謝，鹽酸吡格列酮分散片的代謝產(chǎn)物也部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸或硫酸結(jié)合物。鹽酸吡格列酮分散片在2型糖尿病動(dòng)物模型中，代謝產(chǎn)物M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羥基化衍生物）和M-Ⅲ（吡格列酮的酮代謝產(chǎn)物）均具有藥理活性。鹽酸吡格列酮分散片在多次給藥后，人血清中主藥的藥物形式除吡格列酮外，還有M-Ⅲ和M-Ⅳ。鹽酸吡格列酮分散片的穩(wěn)態(tài)時(shí)，鹽酸吡格列酮分散片在健康志愿者和2型糖尿病人中，鹽酸吡格列酮分散片均占血清總峰濃度的30～50%和總AUC的20～25%。

鹽酸吡格列酮分散片口服給藥，鹽酸吡格列酮分散片約相當(dāng)于15％～30％劑量的吡格列酮在尿中出現(xiàn)。鹽酸吡格列酮分散片的排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物，而腎對(duì)吡格列酮的清除可忽略。鹽酸吡格列酮分散片大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物的形式排泄入膽汁，并從糞便清除。鹽酸吡格列酮分散片中的吡格列酮和總吡格列酮平均血清半衰期分別為3～7小時(shí)和16～24小時(shí)。計(jì)算出的吡格列酮表觀清除率（CL/F）為5～7升/小時(shí)。

鹽酸吡格列酮分散片對(duì)肝臟的影響：曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物，它有體質(zhì)特異的肝毒性。上市后的臨床應(yīng)用中，曾報(bào)道過(guò)罕見(jiàn)的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，曲格列酮組具臨床意義的肝酶升高（ALT超過(guò)3倍正常上限）更多見(jiàn)，還報(bào)道了很少見(jiàn)的可逆性黃疸病例。

在世界范圍內(nèi)的臨床研究中，共有超過(guò)4500名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國(guó)進(jìn)行的臨床研究中，超過(guò)2500名2型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的肝毒性和ALT升高。

在美國(guó)進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526名鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26%），793名安慰劑治療病人中共有2名（0.25%）出現(xiàn)過(guò)ALT超過(guò)正常上限3倍的情況。鹽酸吡格列酮治療病人ALT的升高是可逆的，且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關(guān)。

盡管無(wú)臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結(jié)構(gòu)上相似，而后者有體質(zhì)特異性的肝毒性，并曾有罕見(jiàn)病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將來(lái)鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會(huì)有規(guī)模更大、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的臨床對(duì)照試驗(yàn)，會(huì)有上市后的臨床數(shù)據(jù)，這樣，鹽酸吡格列酮對(duì)肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進(jìn)行定期的肝酶測(cè)定。在開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應(yīng)測(cè)定血清ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）水平，在治療的第一年，每?jī)蓚€(gè)月再行測(cè)定，之后此項(xiàng)檢查也應(yīng)定期進(jìn)行。當(dāng)有癥狀提示病人肝功能異常，如：惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定，是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室測(cè)定基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床判斷。如出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停藥。

如病人有活動(dòng)性肝病的證據(jù)或ALT水平超過(guò)正常上限2.5倍，不應(yīng)開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療。在基線測(cè)定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高（ALT水平在1到2.5倍正常上限之間）的病人，應(yīng)加以評(píng)估，判斷肝酶升高的進(jìn)程，對(duì)肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開(kāi)始和繼續(xù)都應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪，包括更頻繁的肝酶監(jiān)測(cè)。如血清轉(zhuǎn)氨酶水平再升高（ALT超過(guò)2.5倍正常上限），肝功能檢查應(yīng)更頻繁，直到肝酶水平恢復(fù)正常或回到治療前水平。如ALT超過(guò)3倍正常上限，應(yīng)盡快重復(fù)檢驗(yàn)。如ALT水平仍超過(guò)3倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疸，鹽酸吡格列酮治療應(yīng)中止。

對(duì)于使用曲格列酮出現(xiàn)過(guò)肝臟問(wèn)題、肝功能異?；螯S疸的病人，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)說(shuō)明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮時(shí)出現(xiàn)黃疸的病人不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時(shí)肝酶正常的病人，當(dāng)換用鹽酸吡格列酮時(shí)，我們建議在開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。

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（實(shí)習(xí)編緝：陳志東）