磷酸西格列汀片主要通過(guò)配合運(yùn)動(dòng)和飲食控制實(shí)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病患者的血糖控制。那么，磷酸西格列汀片的研發(fā)歷程是怎樣的呢？

隨著糖尿病發(fā)病率的不斷上升，科學(xué)家一直在尋找新的糖尿病治療方法。上世紀(jì)80年代中期歐美科學(xué)家先后發(fā)現(xiàn)小腸粘膜中的L細(xì)胞分泌的一種多肽類(lèi)以葡萄糖依賴方式促進(jìn)胰島素釋放，并可抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空，該肽類(lèi)被命名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。持續(xù)輸注該多肽可顯著改善2型糖尿?。═2DM）患者血糖控制。而GLP-1在體內(nèi)半衰期只有1——2分鐘，限制其臨床應(yīng)用。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1在體內(nèi)失活的根源是一種被稱之為二肽基肽酶-4(DPP-4)的酶可將GLP-1肽鏈切斷并使之失活。敲除DPP-4基因的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可健康存活且具有更好血糖控制功能。因此抑制DPP-4成為提高GLP-1水平，安全治療T2DM的可行靶點(diǎn)。

2000年元旦前后，默沙東制藥正式將DPP-4抑制劑的研發(fā)列為重點(diǎn)項(xiàng)目，在美國(guó)新澤西州Rahway市默克研究實(shí)驗(yàn)室組成了相當(dāng)規(guī)模的多學(xué)科綜合性研發(fā)團(tuán)隊(duì)。默克團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)早期突破性的發(fā)現(xiàn)是一些選擇性不強(qiáng)的抑制劑因同時(shí)抑制DPP-8/9而引發(fā)動(dòng)物多器官毒性。默克研究實(shí)驗(yàn)室陸續(xù)篩選了80余萬(wàn)種化合物，通過(guò)合成改良2000多個(gè)化合物，最終于2001年發(fā)現(xiàn)了一高選擇性小分子DPP-4抑制劑小分子(MK-0431)。該化合物先是在動(dòng)物研究中顯示改善血糖控制和胰島功能，通過(guò)毒理和安評(píng)之后，很快也進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并改稱西格列汀。在臨床研究階段，默沙東的科學(xué)家們又大膽采用了I/II期臨床試驗(yàn)齊頭并進(jìn)，和多項(xiàng)注冊(cè)研究同時(shí)展開(kāi)策略，僅用2年又1個(gè)季度的時(shí)間證實(shí)口服單藥或與二甲雙胍及其他降糖藥物聯(lián)用西格列汀均可顯著改善血糖控制。2006年10月17日FDA正式批準(zhǔn)西格列?。ㄉ唐访葜Z維）上市，成為第一個(gè)在全球獲得批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑，同時(shí)也開(kāi)創(chuàng)了應(yīng)用‘列?。?gliptin）’類(lèi)治療糖尿病的新時(shí)代。

經(jīng)上市后全球超過(guò)上千萬(wàn)余張?zhí)幏降臋z驗(yàn)，西格列汀進(jìn)一步顯示出強(qiáng)有效的降糖療效和優(yōu)異的安全性，成為降糖藥物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也獲得了醫(yī)藥科技界同仁的廣泛贊譽(yù)，各種獎(jiǎng)項(xiàng)接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“愛(ài)迪生獎(jiǎng)”和“蓋倫獎(jiǎng)”等殊榮。20093月21日，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)其捷諾維（磷酸西格列?。┰谥袊?guó)上市，使之成為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上首個(gè)用于治療2型糖尿病的（DPP-4）抑制劑。

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（實(shí)習(xí)編輯：陳廣海）