阿德福韋酯膠囊(欣復(fù)諾)的主要成份為化學(xué)名:9-[2-[[雙[(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基]腺嘌呤。分子式:C20H32N5O8P分子量:501.48。那么,阿德福韋酯膠囊(欣復(fù)諾)的藥理毒理是什么?
藥理毒理:
1.藥理作用:(1)作用機(jī)制:阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥。阿德福韋酯在體內(nèi)代謝成阿德福韋,阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物,在細(xì)胞激酶的作用下進(jìn)一步被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列二種方式來(lái)抑制HBVDNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶):一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng),二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)是0.1μM,但對(duì)人類(lèi)DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱,Ki值分別為1.18μM和0.97μM。(2)抗病毒活性:在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中,阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度(IC50)為0.2~2.5μM。(3)耐藥性:對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBVDNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析(96~144周),確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4~14倍,產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBVDNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5~3倍,產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0~48周為0%(0/629),49~96周為2%(6/293),97~144周為1.8%(3/163),3年的累計(jì)發(fā)生率為3.9%。(4)交叉耐藥性:在HBVDNA多聚酶基因上含對(duì)拉米夫定耐藥相關(guān)突變(rtL180M,rtM204I,rtM204V,rtL180M+rtM204V,rtV173L)的重組HBV變異株,在體外對(duì)阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中,阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用,其血清HBVDNA下降的中位數(shù)為4.3log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān))的HBV變異株,在體外對(duì)阿德福韋敏感。體外研究顯示,表達(dá)與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低2~3倍,而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對(duì)拉米夫定的敏感性降低3倍。
2.毒理研究:(1)慢性毒性:在動(dòng)物試驗(yàn)中,以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血。
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(實(shí)習(xí)編緝:溫耀堂)
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