隨著托吡酯(Topiramate)臨床應(yīng)用日趨廣泛，其不良反應(yīng)也日益引起人們的關(guān)注，具體不良反應(yīng)有哪些呢？

　　一、代謝系統(tǒng)

　?。?）高氯血癥性代謝性酸中毒

　　在腎小管細(xì)胞，分泌CL-和吸收NaCO３相交換，托吡酯抑制碳酸酐酶，可抑制NaCO３吸收，導(dǎo)致CL-不能分泌，NaCO３吸收減少引起酸中毒，CL-不能分泌引起高氯血癥。托吡酯所致高氯血癥性代謝性酸中毒是劑量依賴(lài)型的。年齡小、并用其他碳酸酐酶抑制劑、生酮飲食、腹瀉、呼吸系統(tǒng)疾病和外科手術(shù)可增加發(fā)生的危險(xiǎn)性。食欲喪失、疲乏感和過(guò)度換氣是發(fā)生的征象，在應(yīng)用托吡酯時(shí)，出現(xiàn)這些情況應(yīng)立即進(jìn)行血?dú)夥治觯皶r(shí)糾正酸中毒。

　?。?）高血氨腦病

　　CheungE等報(bào)道1例15歲男性第15號(hào)染色體倒轉(zhuǎn)復(fù)制患兒，曾應(yīng)用丙戊酸鹽及其他抗癲癇藥物治療，在應(yīng)用小劑量托吡酯合并丙戊酸鹽后2周內(nèi)出現(xiàn)高氨血癥，易激惹、睡眠增多及癲癇發(fā)作惡化,停用丙戊酸鹽后7天恢復(fù)。停用托吡酯。再次單用丙戊酸鹽又出現(xiàn)高氨血癥但不伴有腦病特征。應(yīng)用苯妥英后出現(xiàn)抗驚厥藥超敏反應(yīng)綜合征。托吡酯與丙戊酸鹽并用致高血氨腦病的特征為：在托吡酯與丙戊酸鹽并用過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)度睡眠，癲癇發(fā)作惡化、高氨血癥、腦電圖缺乏三相波。血氨水平增至正常值的1.5～2倍，血漿丙戊酸鹽水平可在正常治療范圍。停用丙戊酸鹽或托吡酯后可以逆轉(zhuǎn)。其發(fā)生機(jī)制可能是托吡酯惡化了丙戊酸鹽的已有并發(fā)癥。

　　二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　當(dāng)托吡酯引起代謝性酸中毒時(shí)，氧化血紅蛋白解離曲線(xiàn)右移，腦組織供養(yǎng)不足，可引起焦慮和失眠。托吡酯抑制碳酸酐酶，導(dǎo)致組織中的CO２積蓄，引起感覺(jué)異常（如感覺(jué)減退和味覺(jué)異常）。

　　托吡酯具有擬GABA能效應(yīng)，GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，托吡酯激活非苯二氮卓位點(diǎn)的GABA受體，其效力比GABA強(qiáng)，故抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)明顯，表現(xiàn)為嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)性阻滯和共濟(jì)失調(diào)。嗜睡可繼發(fā)引起頭昏、頭痛、困倦、注意力不集中和淡漠。

　　托吡酯具有抗谷氨酸受體效應(yīng)，谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)激動(dòng)谷氨酸受體時(shí)能改善認(rèn)知。托吡酯抑制海馬細(xì)胞谷氨酸紅藻氨酸受體，惡化認(rèn)知，引起注意力和記憶力下降、思維遲鈍、思維模糊、搜索詞匯困難、語(yǔ)言流暢性下降、失語(yǔ)、間斷性計(jì)算力下降和反應(yīng)遲緩。

　　托吡酯明顯降低血清雌激素水平，而雌激素具有擬5-HT能和抗多巴胺能，其中擬5-HT能穩(wěn)定心境，抗多巴胺能改善精神病。當(dāng)托吡酯降低雌激素時(shí)，5-HT降低，引起心境不良，表現(xiàn)為抑郁、情緒不穩(wěn)和情感脆弱；多巴胺能升高時(shí)，引發(fā)精神病。已有文獻(xiàn)報(bào)道，托吡酯可導(dǎo)致躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作、驚恐發(fā)作、視幻覺(jué)、偏執(zhí)狀態(tài)、強(qiáng)迫癥狀、自殺行為等。

　　男性難治性部分性發(fā)作患者，接受托吡酯治療后出現(xiàn)一過(guò)性偏癱，腦電圖惡化，癲癇發(fā)作形式改變，發(fā)作頻度增加，在停用托吡酯1月內(nèi)癥狀緩解。

　　三、心血管系統(tǒng)

　　托吡酯抑制碳酸酐酶，導(dǎo)致代謝性酸中毒，引起組織供氧不足，刺激心肌，引起心動(dòng)過(guò)速。

　　四、呼吸系統(tǒng)

　　在周?chē)M織，紅細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶使H２O和CO２結(jié)合成H２CO３；到肺部，紅細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶又使H２CO３分解成H２O和CO２，CO２經(jīng)肺排出，托吡酯抑制碳酸酐酶，導(dǎo)致組織中CO２積蓄，刺激延髓呼吸中樞，引起過(guò)度通氣，呼吸急促。當(dāng)托吡酯引起代謝性酸中毒時(shí)，上呼吸道供氧不足，抵抗力下降，易引起上呼吸道感染。

　　五、消化系統(tǒng)

　　神經(jīng)元通過(guò)Na＋大量?jī)?nèi)流而引起動(dòng)作電位，引起兒茶酚胺釋放。托吡酯阻斷Na＋通道，抑制兒茶酚胺釋放，導(dǎo)致胃腸道交感神經(jīng)功能低下，副交感神經(jīng)功能相對(duì)增強(qiáng)，引起惡心、嘔吐和腹瀉。

　　托吡酯阻斷Ca２＋通道，引起胃腸蠕動(dòng)減慢，導(dǎo)致厭食和體重下降。

　　托吡酯可致肝毒性。女性難治性部分性發(fā)作患者，對(duì)單用丙戊酸鹽或合用其他抗癲癇藥物耐受良好，但在丙戊酸鹽與托吡酯合用時(shí)出現(xiàn)肝衰竭的癥狀和體征，停用丙戊酸鹽后癥狀緩解。提示托吡酯與其他對(duì)肝臟有潛在毒性作用的抗癲癇藥物合用時(shí)可增加肝衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)性。

　　六、泌尿系統(tǒng)

　　（1）尿頻，托吡酯抑制碳酸酐酶，導(dǎo)致代謝性酸中毒，引起組織供氧不足，刺激膀胱逼尿肌，引起尿頻。

　　（2）腎結(jié)石托吡酯抑制碳酸酐酶，導(dǎo)致代謝性酸中毒，明顯降低尿枸櫞酸鹽的分泌，尿PH升高，增加磷酸鈣結(jié)石的形成。托吡酯引起腎結(jié)石的發(fā)生率為1.5%，該發(fā)生率不隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，且托吡酯引起的腎結(jié)石一般較小，2/3的能自行排出。有腎結(jié)石家族史或個(gè)人史、同時(shí)服用引起腎結(jié)石的其它藥物（如乙酰唑胺）的患者發(fā)生的危險(xiǎn)性大。由于服用托吡酯易感腎結(jié)石，故服用期間應(yīng)充分飲水。

　　七、眼

　　托吡酯引起代謝性酸中毒，組織供氧不足，引起睫狀體與脈絡(luò)膜滲出，使晶狀體-虹膜膈前移，前房變窄，導(dǎo)致急性近視和閉角性青光眼。另一方面，缺氧刺激平滑肌收縮，當(dāng)睫狀肌收縮時(shí)，懸韌帶松弛，晶狀體凸起，引起急性近視；當(dāng)瞳孔開(kāi)大肌收縮時(shí)，前房變窄，引起閉角性青光眼。但晶狀體凸起對(duì)前房變窄作用的僅占9%～16%。當(dāng)眼內(nèi)肌收縮不均勻時(shí)，引起復(fù)視；當(dāng)眼內(nèi)肌節(jié)律性收縮時(shí)，引起眼球震顫。

　　偏頭痛患者服用托吡酯后出現(xiàn)持續(xù)后像，停藥后完全消失。患者使用托吡酯治療偏頭痛約1周后出現(xiàn)“艾麗斯奇鏡”綜合征，癥狀在停用藥物1月完全緩解。ChenTC等報(bào)道托吡酯引起近視漂移和閉角性青光眼。

　　八、鼻出血

　　心血管疾病患者，因下肢神經(jīng)病而應(yīng)用托吡酯25mg/d，治療7天后，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的頑固性鼻出血，持續(xù)8天，停用托吡酯1周后鼻出血緩解。3個(gè)月后再次應(yīng)用托吡酯，又出現(xiàn)頑固性鼻出血，2天后因明顯咽痛而入院，輸注2個(gè)單位濃縮紅細(xì)胞，停用托吡酯1周后，鼻出血停止。隨訪(fǎng)6個(gè)月，未再出現(xiàn)鼻出血。文獻(xiàn)報(bào)道，在年輕人群中，托吡酯致鼻出血的發(fā)生率為1%～4%。托吡酯阻斷鈣通道，鈣通道拮抗劑（CCBs）調(diào)節(jié)電壓門(mén)控型鈣通道，這種特殊的通道位于血管平滑肌及非收縮性組織，如血小板。由于其抗血小板效應(yīng)，CCBs與出血及出血時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。托吡酯尤其是與抗血小板藥物聯(lián)用時(shí)，與嚴(yán)重的、頑固性鼻出血有關(guān)。

　　九、泌汗障礙

　　托吡酯抑制位于人類(lèi)汗腺的碳酸酐酶同工酶導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，引起泌汗障礙。5%的患者在托吡酯治療期間出現(xiàn)發(fā)熱，不伴發(fā)熱的少汗更常見(jiàn)。托吡酯治療者中泌汗障礙的發(fā)生率為15.1%，年齡小、劑量大者發(fā)生的可能性大。表現(xiàn)為少汗、皮膚干燥、運(yùn)動(dòng)不能耐受、發(fā)熱、夏季癥狀突出，泌汗障礙多在加量后期出現(xiàn)，泌汗障礙癥狀較輕，多為暫時(shí)性，一般無(wú)須停藥，但宜減緩加量速度或減少用量，改善周?chē)h(huán)境速度，避免劇烈運(yùn)動(dòng)。

　　十、皮膚

　　托吡酯可致瘙癢、皮疹、ScheinfeldN等，偏執(zhí)性精神分裂癥患者應(yīng)用托吡酯后出現(xiàn)掌部紅斑。

　　十一、致畸作用

　　動(dòng)物的致畸作用研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯與其他碳酸酐酶抑制劑相似，在嚙齒動(dòng)物表現(xiàn)為肢體缺損，在家兔表現(xiàn)為椎骨及肋骨缺損，因癲癇發(fā)作在妊娠期間服用托吡酯300mg/d的新生兒出現(xiàn)右拇指缺如，左拇指發(fā)育不全，第二三足趾合并趾伴有部分指骨缺如，右側(cè)口輪匝肌發(fā)育不全。

　　十二、其他

　　托吡酯可致不寧腿綜合征、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、脫發(fā)等。

　　十三、過(guò)量

　　對(duì)于托吡酯過(guò)量的病人，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、嗜睡、輕度共計(jì)失調(diào)和反射亢進(jìn)。血漿托吡酯水平10.5mcg/ml，服用托吡酯，觀(guān)察24h，癥狀緩解，吞服托吡酯450mg，體格檢查及生化檢查無(wú)明顯改變，僅表現(xiàn)煩躁不安轉(zhuǎn)為運(yùn)動(dòng)言語(yǔ)遲滯，持續(xù)約24h。癲癇患者吞服托吡酯自殺，患者出現(xiàn)昏迷及癲癇持續(xù)狀態(tài)，需要?dú)夤懿骞芗皯?yīng)用苯二氮卓類(lèi)藥物，患者在2天內(nèi)恢復(fù)，但代謝性酸中毒持續(xù)5～6天。托吡酯過(guò)量導(dǎo)致癲癇發(fā)作。急性過(guò)量時(shí)應(yīng)洗胃，活性炭不吸附托吡酯，不必用。血液透析可清除托吡酯，但即使過(guò)量>20g時(shí)，仍無(wú)需血液透析。

（責(zé)任編輯：葉海霞）