毒理研究

　　遺傳毒性：

　　體外細(xì)菌、哺乳動(dòng)物細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)及體外堿性洗脫試驗(yàn)結(jié)果均未顯示出本品有致突變作用。體外CHO細(xì)胞染色體畸變研究中，非那雄胺在450-550μmol濃度下，CHO細(xì)胞染色體畸變率輕度增加，該濃度相當(dāng)于人口服本品5mg后血漿峰濃度的4000-5000倍。體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)中，小鼠給予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC計(jì)，相當(dāng)于人臨床推薦日用劑量5mg的228倍，下述所有毒理研究劑量的計(jì)算方法相同），染色體畸變率沒(méi)有升高。

　　生殖毒性：

　　性成熟雄兔和雄性大鼠連續(xù)12周給予非那雄胺80mg/kg/天（同上，分別相當(dāng)于人日用劑量5mg的543倍和61倍），對(duì)生育力沒(méi)有影響。當(dāng)大鼠持續(xù)24周以上給予非那雄胺80mg/kg/天時(shí)，導(dǎo)致大鼠精囊和前列腺的重量顯著減輕，交配時(shí)精栓形成失敗從而使大鼠生育力下降，但對(duì)大鼠和兔的睪丸及交配行為沒(méi)有影響。上述毒性效應(yīng)在停藥后6周內(nèi)恢復(fù)。

　　大鼠致畸變敏感期給予非那雄胺對(duì)雄性后代有明顯的致畸作用，100μg/kg/天-100mg/kg/天（同上。相當(dāng)于臨床日劑量5mg的1-1000倍）時(shí)出現(xiàn)劑量依賴(lài)的尿道下裂，發(fā)生率為3.6-100%；劑量≥30μg/kg/天（同上，相當(dāng)于人日用劑量5mg的30%）時(shí)，雄性后代出現(xiàn)前列腺和精囊重量減輕、包皮分離延遲以及短暫的乳房發(fā)育等，當(dāng)劑量3μg/kg/天（同上，相當(dāng)于人日用劑量5mg的3%）時(shí)，雄性后代出現(xiàn)泌尿生殖道間距縮短。研究認(rèn)為，導(dǎo)致大鼠雄性后代出現(xiàn)上述毒性的關(guān)鍵時(shí)間為妊娠的第16-17天。妊娠大鼠給予非那雄胺所產(chǎn)生的上述毒性系該類(lèi)藥物（5α-還原酶抑制劑）藥理作用的結(jié)果，與先天性缺乏5α-還原酶男嬰所報(bào)道的畸形相似。恒河猴在妊娠期口服非那雄胺2mg/kg/天（同上，相當(dāng)于人日用劑量5mg的20倍），雄性胎仔出現(xiàn)外生殖器畸形。所有致畸研究中，本品對(duì)雌性后代沒(méi)有致畸作用。

　　給予非那雄胺80MG/KG/天的雄性大鼠與未給藥雌性大鼠交配所生育的子代大鼠中未觀察到與藥物相關(guān)的效應(yīng)。大鼠妊娠末期和哺乳期給予非那雄胺3MG/KG/天（同上，相當(dāng)于人日用劑量5MG的30倍）導(dǎo)致第一代雄性后代生育能力輕度下降，對(duì)雌性后代沒(méi)有影響。

　　致癌性：

　　SD雌、雄大鼠分別連續(xù)24月給予給予非那雄胺320和160MG/KG/天（同上計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床推薦量的274和111倍），沒(méi)有出現(xiàn)致瘤效應(yīng)。在為期19個(gè)月的致癌研究中，非那雄胺250MG/KG/天（同上，相當(dāng)于人日用劑量5MG/KG/天的228倍）給藥CD-1雄性小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞腺瘤的發(fā)生明顯升高。小鼠給予非那雄胺25MG/KG/天或大鼠劑量超過(guò)40MG/KG/天時(shí)，兩種動(dòng)物睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生發(fā)生率均明顯升高；睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生的發(fā)生率與血清LH水平正相關(guān)。大鼠和犬分別給予本品20和45MG/KG/天（同上，相當(dāng)于人日用劑量5MG的30和350倍）1年或2.5MG/KG/天（同上，相當(dāng)于人日用劑量5MG的2.3倍）19個(gè)月，沒(méi)有出現(xiàn)與給藥的相關(guān)的睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生。

(責(zé)任包括:林嘉欣)