在許多眼部疾病中，感光細(xì)胞死亡是導(dǎo)致視力喪失的根本原因，這些眼部疾病包括年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、視網(wǎng)膜色素變性和視網(wǎng)膜脫離（RD），這些疾病影響了全球數(shù)千萬(wàn)人群。就這些眼部疾病的治療而言，目前尚無(wú)可有效預(yù)防感光細(xì)胞死亡的措施。許多研究關(guān)注細(xì)胞死亡的機(jī)制，旨在明確退行性視網(wǎng)膜疾病的治療靶點(diǎn)。細(xì)胞凋亡是最具特征的程序性細(xì)胞死亡，曾被認(rèn)為是引起感光細(xì)胞變性的主要機(jī)制。事實(shí)上，在RD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用的半胱天冬酶在垂死的感光細(xì)胞中被活化。奇怪的是，抑制半胱天冬酶并不能防止感光細(xì)胞消亡。這表明細(xì)胞死亡還存在其他機(jī)制。最近越來(lái)越多的證據(jù)表明，非凋亡性細(xì)胞死亡，如自噬和壞死，也受具體的分子調(diào)節(jié)，如自噬蛋白和受體相互作用蛋白（RIP）激酶。JoanWMiller教授總結(jié)了細(xì)胞死亡信號(hào)通路相關(guān)知識(shí)及細(xì)胞死亡信號(hào)通路對(duì)感光細(xì)胞死亡的作用。通過(guò)識(shí)別另一種細(xì)胞死亡通路，并了解如何抑制上述通路，可以預(yù)防多種眼部疾病所致的視力喪失。
細(xì)胞死亡的分類：細(xì)胞凋亡、自噬和壞死
凋亡、自噬和壞死細(xì)胞的形態(tài)特征顯著不同，但是形態(tài)特征仍然是區(qū)分不同形式細(xì)胞死亡的金標(biāo)準(zhǔn)。凋亡、自噬和壞死細(xì)胞的
遺傳和生化特征也已被發(fā)現(xiàn)，其可相互影響。
凋亡誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的線粒體通路
凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）可激活半胱天冬酶依賴性細(xì)胞凋亡通路。AIF可從線粒體釋放入細(xì)胞核中，其已被證明在感光細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用。
RIP激酶與細(xì)胞壞死
RIP激酶（RIPK）信號(hào)通路與外源性半胱天冬酶信號(hào)通路和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路密切相關(guān)。半胱天冬酶能夠抑制RIPK信號(hào)通路和減少細(xì)胞壞死。然而，當(dāng)半胱天冬酶被抑制，RIP激酶被激活，細(xì)胞壞死增加，細(xì)胞凋亡減少。
自噬相關(guān)蛋白（Atg）家族
細(xì)胞自噬是一個(gè)過(guò)程，是細(xì)胞將其無(wú)用的或異常的成分降解，以維持細(xì)胞的能量水平，從而保證細(xì)胞在饑餓期間存活。細(xì)胞自噬能夠促進(jìn)細(xì)胞存活或細(xì)胞死亡。
線粒體與細(xì)胞死亡
線粒體可以誘導(dǎo)半胱天冬酶非依賴性細(xì)胞死亡。線粒體膜的穩(wěn)定性對(duì)細(xì)胞至關(guān)重要。影響線粒體膜電位的因素（跨膜電化學(xué)梯度）是神經(jīng)保護(hù)治療的靶點(diǎn)。
炎癥與細(xì)胞死亡
炎癥性調(diào)節(jié)劑釋放，導(dǎo)致組織損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞存活或死亡。輕度炎癥可修復(fù)細(xì)胞，慢性或長(zhǎng)期炎癥可破壞細(xì)胞。促炎物質(zhì)、多蛋白復(fù)合物被稱為炎性復(fù)合物，可對(duì)許多觸發(fā)因子產(chǎn)生應(yīng)答，這些觸發(fā)因子包括細(xì)菌毒素、病毒核酸、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)。半胱天冬酶Ⅰ是炎性復(fù)合物的關(guān)鍵成分，其可以誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡（pyroptosis），程序性細(xì)胞死亡是不同于細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。對(duì)于導(dǎo)致慢性炎癥和細(xì)胞死亡的一系列事件，很難對(duì)其進(jìn)行剖析。
感光細(xì)胞死亡實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/strong>
若干感光細(xì)胞死亡實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停▓D）已被用于研究神經(jīng)保護(hù)療法。
實(shí)驗(yàn)性RD模型
實(shí)驗(yàn)性RD模型用于研究感光細(xì)胞死亡和神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。若神經(jīng)視網(wǎng)膜與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）和脈絡(luò)膜血管分離，則感光細(xì)胞會(huì)死亡。來(lái)自脈絡(luò)膜血管的物質(zhì)可為視網(wǎng)膜提供營(yíng)養(yǎng)和支持。實(shí)驗(yàn)中，可以經(jīng)視網(wǎng)膜下注射玻璃酸鈉誘導(dǎo)RD，然后通過(guò)顯微鏡觀察感光細(xì)胞死亡。該模型可用于研究視網(wǎng)膜相關(guān)疾病中感光細(xì)胞死亡，這些疾病包括RD、AMD、
糖尿病性視網(wǎng)膜病變與
早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）。該模型還可用于對(duì)一些疾?。ㄈ缫暰W(wǎng)膜色素變性）建模，其中感光細(xì)胞遺傳易感性是導(dǎo)致
視力下降的根本原因。
損傷模型
雙鏈RNA（dsRNA）可與toll樣受體3（TLR3）結(jié)合，TLR3可介導(dǎo)先天性免疫應(yīng)答和細(xì)胞死亡。通過(guò)雙鏈RNA誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性小鼠模型可發(fā)現(xiàn)，RIP激酶可介導(dǎo)細(xì)胞壞死和增加炎癥反應(yīng)，因此，程序性細(xì)胞壞死是dsRNA誘導(dǎo)視網(wǎng)膜變性的關(guān)鍵，并可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。其他損傷模型還涉及鈉碘酸鹽（Na-IO3）或過(guò)氧化脂，上述物質(zhì)可對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，通過(guò)對(duì)RPE產(chǎn)生化學(xué)性損傷可誘導(dǎo)感光細(xì)胞死亡。
遺傳性視網(wǎng)膜變性（IRD）模型
視網(wǎng)膜色素變性可導(dǎo)致視桿細(xì)胞功能不良，視桿細(xì)胞主要負(fù)責(zé)外周視力和夜視力。然而，視桿細(xì)胞減少后，視錐細(xì)胞功能也下降，這些感光細(xì)胞主要集中在視網(wǎng)膜中心凹，可分辨物體的細(xì)節(jié)和顏色。視桿細(xì)胞與視錐細(xì)胞的死亡機(jī)制不同。Murakami等對(duì)10只RD小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，瀕死視桿細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡特征，而視錐細(xì)胞則表現(xiàn)為壞死（Murakamietal,2012）。這進(jìn)一步證實(shí)視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的死亡機(jī)制不同。
神經(jīng)保護(hù)策略
抑制半胱天冬酶
早期實(shí)驗(yàn)性RD模型表明，感光細(xì)胞凋亡與半胱天冬酶激活有關(guān)。Zacks等證實(shí)，RD后Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路被激活，抑制Fas激活能夠降低半胱天冬酶-9活性（Zacketal,2004）。然而，當(dāng)對(duì)抑制半胱天冬酶的作用進(jìn)行測(cè)試，并將其作為神經(jīng)保護(hù)策略發(fā)現(xiàn)，半胱天冬酶抑制劑并不能預(yù)防細(xì)胞死亡。相反，視網(wǎng)膜色素變性和RD嚙齒類動(dòng)物模型（Leonardetal,2007和Zadro-Lamoureuxetal,2009）顯示，激活內(nèi)源性X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）已被證明具有保護(hù)作用，其可作為有效的神經(jīng)保護(hù)策略。
抑制細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死
Trichonas等發(fā)現(xiàn)，RD后感光細(xì)胞功能下降，RIPK介導(dǎo)的細(xì)胞壞死也是細(xì)胞死亡的主要形式，另外，當(dāng)半胱天冬酶被抑制，RIP介導(dǎo)的細(xì)胞壞死成為細(xì)胞死亡的主要形式（Trichonasetal,2010）。這可能可以解釋為何抑制半胱天冬酶不能成功預(yù)防感光細(xì)胞死亡。
RIPK介導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死和凋亡是感光細(xì)胞死亡的機(jī)制，同時(shí)抑制RIP激酶和半胱天冬酶對(duì)產(chǎn)生有效的神經(jīng)保護(hù)作用至關(guān)重要（Trichonasetal,2010；圖）。Murakami等也證實(shí)了上述結(jié)果。此外，Murakami等IRD模型還表明，在視桿細(xì)胞凋亡后，RIPK介導(dǎo)的細(xì)胞壞死是視錐細(xì)胞非自主死亡的重要形式（Murakamietal,2012），這強(qiáng)調(diào)了需要抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死才能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。
睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子
睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）可以作用于白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體，具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，CNTF可引起神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，其還能夠減少炎癥對(duì)組織的破壞。Neurotech應(yīng)用能夠分泌CNTF的人類細(xì)胞（NT-501）研發(fā)了一項(xiàng)技術(shù)，早期臨床試驗(yàn)顯示，CNTF用于治療視網(wǎng)膜色素變性和繼發(fā)于AMD的局部萎縮，療效和耐受性良好。
溴莫尼定
溴莫尼定為選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能夠減少房水生成，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞不變性，上述機(jī)制尚未明晰。Allergan公司正在進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射溴莫尼定治療局部萎縮2期臨床試驗(yàn)。
臨床試驗(yàn)路徑
迄今為止，眼科臨床試驗(yàn)中神經(jīng)保護(hù)一直未成功。應(yīng)該基于RD模型開(kāi)展實(shí)證研究，探討視力能否提高。對(duì)于慢性疾病，如AMD和IRD，應(yīng)研制緩釋劑。玻璃體內(nèi)注射藥物耐受性良好將有助于將神經(jīng)保護(hù)治療納入標(biāo)準(zhǔn)治療。
結(jié)論
感光細(xì)胞死亡是導(dǎo)致視力喪失和其他視網(wǎng)膜變性疾病的根本原因，細(xì)胞凋亡是最具特征的程序性細(xì)胞死亡。然而，十幾年來(lái)試圖使用具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物預(yù)防細(xì)胞凋亡均失敗了。研究已經(jīng)證明，細(xì)胞凋亡途徑和非凋亡途徑均可促進(jìn)感光細(xì)胞死亡，同時(shí)抑制半胱天冬酶和RIP激酶可有效延遲感光細(xì)胞死亡時(shí)間。進(jìn)一步了解感光細(xì)胞死亡的復(fù)雜分子機(jī)制有助于提出新策略，預(yù)防視力喪失。
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