近日，通過一項史上最大規(guī)模全外顯子組測序分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了四種與2型糖尿病風(fēng)險相關(guān)的罕見變異基因。這些基因和它們編碼的蛋白質(zhì)是新藥的潛在靶標(biāo)，可以指導(dǎo)研究人員更好地了解和治療疾病。該研究成果已在英國頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表。

我國是糖尿病大國。據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》顯示，我國18歲以上成人2型糖尿病發(fā)病率已達(dá)10.4%，60歲以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上。

2型糖尿病是一種慢性代謝疾病，病因與患者的生活方式與遺傳因素有關(guān)，其中遺傳因素對發(fā)病起到重要影響。因此，找到2型糖尿病易感基因，將為疾病風(fēng)險預(yù)測和治療方向提供依據(jù)。

此次研究團隊堪稱豪華，由牛津大學(xué)糖尿病醫(yī)學(xué)教授、麻省總醫(yī)院糖尿病科主任、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授等百位醫(yī)學(xué)界大咖組成。

研究人員對近46,000人進行了全外顯子組測序分析，數(shù)據(jù)分別來自歐洲、非洲裔美國人、西班牙裔/拉美裔、東亞和南亞，這也是史上針對2型糖尿病進行的最大規(guī)模的外顯子組測序研究。

 “研究大量來自不同血統(tǒng)的個體樣本很重要，之前多數(shù)大規(guī)模研究都集中在歐洲血統(tǒng)個體上，使用多樣化的數(shù)據(jù)可以使研究結(jié)果更加全面。”密歇根大學(xué)公共衛(wèi)生院生物統(tǒng)計學(xué)教授米歇爾·波恩科解釋道。

全外顯子組測序，能夠檢測出所有基因的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域的變異。

尋找疾病突變基因的另一種方法稱為全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。這種方法對于在整個基因組中發(fā)現(xiàn)常見疾病突變基因非常有效，但由于已知的大多數(shù)導(dǎo)致疾病的突變均發(fā)生在外顯子中，因此GWAS可能會錯過一些人類基因組中重要的罕見突變。

通過對大約21,000名2型糖尿病患者和25,000名健康對照者采集的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在7個基因點位上，有15個變體超出了全外顯子組差異效應(yīng)的閾值，其中有兩個變體之前在GWAS中從未發(fā)現(xiàn)過。

基因變異的集中關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，有4個基因與2型糖尿病顯著相關(guān)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)全外顯子組測序可以預(yù)測基因失活與T2DM風(fēng)險的關(guān)系。

研究人員將全外顯子組測序結(jié)果與GWAS結(jié)果進行了對比，發(fā)現(xiàn)由全外顯子測序發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病罕見變異信號可解釋的遺傳度遠(yuǎn)超過GWAS。這也證明了全外顯子組測序?qū)?型糖尿病基因突變檢測分析的重要性，它可以和GWAS達(dá)成很好的互補關(guān)系。

“我們現(xiàn)在已經(jīng)了解了罕見DNA變異與2型糖尿病的關(guān)系。”該研究的第一作者、哈佛醫(yī)學(xué)院兒科助理教授杰森·法蘭尼克說，“這些變異基因為藥物開發(fā)提供了更有價值的信息。不管是作為新藥物標(biāo)靶，還是用于疾病研究，它們都有著重要意義。”