HBeAg陰性CHB患者多歷經(jīng)了免疫耐受期、免疫活動期和非活動期，故具有年齡大、病程長、肝纖維化程度重的特點。
現(xiàn)多項指南將HBeAg陰性CHB停藥終點提升到獲得HBsAg清除，但現(xiàn)有治療手段下HBsAg清除率較低，大部分患者需要長期服用核苷（酸）類似物（NA）維持治療以避免停藥復發(fā)，但長期服藥又可能帶來耐藥問題。
HBeAg陰性CHB的治療終點及可行性
HBeAg陰性CHB通常是病毒在宿主免疫壓力下或自發(fā)性發(fā)生前C及（或）BCP區(qū)變異，導致HBeAg不表達或低表達。
雖然HBeAg陰性CHB患者血清
HBVDNA和ALT水平較HBeAg陽性患者低，但其平均年齡大、肝纖維化程度重且受到病毒前C/BCP區(qū)變異影響，發(fā)生
肝硬化、肝細胞癌（HCC）的風險顯著升高。
因此對HBeAg陰性CHB患者進行有效的
抗病毒治療具有重要意義。
1.以HBsAg清除作為HBeAg陰性CHB治療終點的可行性
2015年中國CHB指南中關于CHB治療目標的最大亮點是提出了臨床治愈的觀點，即“持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變”，并具體對HBeAg陰性CHB提出應達到HBsAg清除并至少以NA鞏固1年半。
實際上，在2012年歐洲肝病研究學會（EASL）年會就已經(jīng)提出將HBsAg清除作為“理想的治療終點”。
HBsAg清除者相對僅HBeAg轉(zhuǎn)換及DNA抑制者能獲得更大預后改善，其HCC發(fā)生率較未清除者低60倍，且
肝臟組織學改善率顯著增高（70%vs30%）。
并且，HBsAg清除者停藥后持續(xù)病毒學應答率較高，停藥隨訪1年及3年分別為90.4%及93.9%。
因此，獲得HBsAg清除才是HBeAg陰性CHB可靠的停藥標準，2015版CHB指南也要求對適合的患者盡可能追求HBsAg清除。
然而哪些是適合的患者？
如何盡可能追求？
仍缺乏相應指標以指導臨床實際操作。
從既往研究看，NA及PegIFN單藥治療HBsAg清除率都極低，NA治療48周HBsAg清除率接近于自然清除率（＜1%），延長療程無明顯提升；PegIFN治療48周隨訪1～3年，HBsAg清除率約3%～8%，較NA高。
但限于現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)，2015版CHB指南在對HBeAg陰性CHB以PegIFN治療的推薦意見是“若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降＜2×log10IU/ml，建議停用IFN改用NAs治療”，即給出的是陰性預測指標，而缺乏盡可能追求HBsAg清除的陽性預測指標。
以NA治療則建議“達到HBsAg消失且HBVDNA低于檢測下限，再鞏固治療1年半可考慮停藥”，然而該推薦意見參考文獻對鞏固治療的研究對象并非HBsAg清除人群。
該指南對獲得HBsAg清除率更高的PegIFN僅提出否定預測指標，而對NA治療提出HBsAg清除的要求，可能造成臨床工作者的困惑。
HBsAg清除/轉(zhuǎn)換CHB治療方案的優(yōu)化
研究目前直接針對HBeAg陰性CHB患者、以追求HBsAg清除為目標的前瞻性、大樣本的臨床研究極少，但針對CHB總體人群（包括HBeAg陽性及陰性CHB）的優(yōu)化治療研究表明可提高HBsAg清除率，對HBeAg陰性CHB人群具有重要借鑒意義。
1.NA與PegIFN起始聯(lián)合治療
Marcellin等的研究是第一次直接以HBsAg清除為目標的大型、多中心、前瞻性研究。
其將CHB患者隨機分為4組，分別為起始TDF+PegIFN聯(lián)合治療48組（A組）、聯(lián)合治療16周后序貫TDF治療32周組（B組）及單用TDF治療120周組（C組），單用PegIFN治療48周組（D組），結(jié)果示：72周時A組HBsAg清除率為9.1%，顯著高于B、C、D組（分別為2.8%、0%及2.8%）。該研究表明HBsAg清除均發(fā)生在應用PegIFN治療組，在PegIFN治療組中相對長療程的聯(lián)合治療組療效更優(yōu)。長期TDF治療盡管病毒學抑制率較好，但無1例患者獲得HBsAg清除。
2.NA治療中加用短程PegIFN治療（ARES）
ARES研究是針對HBeAg陽性CHB在NA誘導后短期階段加用PegIFN擬提高療效的開放性、探索性研究。
具體設計為：
對HBeAg陽性CHB患者予ETV治療24周后分為2組，分別加用PegIFN聯(lián)合或單用ETV繼續(xù)治療24周，48周時獲得應答（HBeAg清除及DNA＜200IU/ml）的患者予ETV鞏固治療24周后停藥，未獲應答者繼續(xù)口服ETV維持。結(jié)果示：24周后，加用PegIFN組的應答率較單用ETV組上升更迅速，在72周時差異有統(tǒng)計學意義，但48周及96周時與單用ETV組無統(tǒng)計學差異。
該研究在加用PegIFN期間兩組患者病毒及血清學指標下降程度均有顯著差異，最終未達預期目標可能與聯(lián)合PegIFN療程（24周）及鞏固療程（24周）均較短有關。
但該研究仍有很好的啟示：
加用PegIFN期間HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的下降幅度有明顯優(yōu)勢；停藥隨訪提示加用PegIFN可減少復發(fā)。聯(lián)合治療有助于提升療效。
3.經(jīng)NA治療后序貫PegIFN治療（NewSwitch）
NewSwitch研究是在NA治療有效基礎上，爭取HBsAg清除的開放性臨床研究。
納入基線HBeAg陽性、經(jīng)NA治療后獲得HBVDNA抑制且HBeAg清除的患者，分別予PegIFN序貫治療48周及96周。
結(jié)果示：
治療結(jié)束時，48周組及96周組HBsAg清除率分別為16.3%及21.3%，持續(xù)病毒學抑制率（DNA≤200IU/ml）分別為88.9%及85.3%，停藥隨訪1年，HBsAg清除率為9.8%及15.3%，持續(xù)病毒學抑制率降為59.6%及64.0%。
其中，基線HBsAg＜1500IU/ml及≥1500IU/ml的患者48周HBsAg清除率分別為25.4%及3.0%，治療24周后HBsAg＜200IU/ml及≥200IU/ml者清除率分別為40.4%及0.0%。
該策略治療96周的HBsAg清除率比48周僅提高了5%，其結(jié)果可能與序貫治療策略中停用NA導致病毒學反彈有關。
該研究還提示：
HBsAg定量水平可以在一定程度上預測療效，有助于臨床篩選適合PegIFN治療以追求HBsAg清除的患者。
4.PegIFN延長療程（PegBeLiver）
PegBeLiver研究對HBeAg陰性CHB患者分別予PegIFNα-2a治療48周及96周。
結(jié)果示：
停藥并隨訪1年后，48周組及96周組獲得持續(xù)病毒學抑制率分別為11.8%及28.8%，HBsAg清除率分別為0.0%及5.8%，表明延長療程療效更佳。
24周HBsAg下降≥10%者相對＜10%者在停藥1年后獲得持續(xù)病毒學抑制的比例較高（48周組：17%vs9%；96周組：58%vs12%），提示HBsAg下降幅度對療效具有預測價值，且在長療程組這種差異更顯著。
因此，HBsAg下降明顯者更值得延長治療。
5.針對HBeAg陰性CHB的聯(lián)合治療及延長療程
在針對HBeAg陰性CHB患者的多項聯(lián)合治療研究中，Takkenberg等對48例患者給予PegIFN及ADV治療48周后，HBsAg清除率為6.2%，停藥隨訪2年HBsAg清除率提升至16.7%。
曹振環(huán)等將聯(lián)合療程延長至96周，96周獲得HBsAg清除者可停藥隨訪，未獲得HBsAg清除的患者僅停用PegIFN而繼續(xù)NA維持。
48周及96周時HBsAg清除率分別為16%及28%，停藥隨訪24周HBsAg清除率提升至32%。
這些研究均提示在HBeAg陰性CHB人群中聯(lián)合治療及延長療程均能提升療效。
綜上所述，HBsAg清除/轉(zhuǎn)換是HBeAg陰性CHB可靠的治療終點，但現(xiàn)有藥物單藥治療療效有限。
臨床中可采用個體化治療策略，在安全、有效的原則下聯(lián)合NA及PegIFN治療，根據(jù)患者HBsAg定量或下降幅度調(diào)整療程以盡可能追求HBsAg清除。
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