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自2011年起，針對(duì)HCV的直接抗病毒藥物（DAAs）逐漸上市，通過(guò)直接作用HCV的目標(biāo)靶點(diǎn)清除病毒，開(kāi)創(chuàng)了慢性丙型肝炎（CHC）治療的新時(shí)代。

 

DAAs的出現(xiàn)和快速發(fā)展使諸多CHC患者受益，尤其是既往PR時(shí)代被認(rèn)為是難治的CHC群體，為世界衛(wèi)生組織提出的2030年全球消除HCV這一目標(biāo)提供了可能。

 

目前我國(guó)沒(méi)有過(guò)多的DAA臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其基層醫(yī)院，要用好DAAs，需要對(duì)患者及DAAs充分了解，未來(lái)還需要更多大樣本、多中心的真實(shí)臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)評(píng)估我國(guó)DAAs的臨床應(yīng)用，包括對(duì)仿制藥的觀察研究。病毒耐藥、遠(yuǎn)期預(yù)后、藥物相互作用、DAAs治療失敗的最佳再治療方案、特殊人群的安全用藥等將仍是未來(lái)DAAs研究及關(guān)注的熱點(diǎn)。

 

 

DAAs通過(guò)阻斷HCV生活周期中特異性的非結(jié)構(gòu)蛋白或酶來(lái)發(fā)揮抗病毒作用。

 

主要分3類(lèi)：抑制劑

 

NS3/4A蛋白酶抑制劑（PIs）

 

NS5A抑制劑

 

NS5B聚合酶抑制劑

 

目前已有數(shù)種藥物獲批上市。

 

第一代PIs主要針對(duì)GT1，多與干擾素聯(lián)用，由于低耐藥屏障、服用次數(shù)頻繁及副作用嚴(yán)重現(xiàn)已基本棄用，新研制上市的如simprevir、paritaprevir、grazoprevir、voxilaprevir等完善了原有PIs的缺陷，具有更強(qiáng)的抗病毒效能、廣譜基因型及安全的藥代動(dòng)力學(xué)，命名多以“-previr”結(jié)尾，常與其他類(lèi)DAAs聯(lián)合抗HCV。

 

NS5A抑制劑自研制成功后就表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗病毒效能，具有泛基因型的優(yōu)勢(shì)，但耐藥屏障相對(duì)較低，命名多以“-asvir”結(jié)尾，也常用來(lái)與其他類(lèi)DAAs聯(lián)合，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

 

新一代NS5A抑制劑velpatasvir及elbasvir較第一代daclatasvir、ledipasvir具有高的耐藥屏障，常常與sofosbuvir聯(lián)合應(yīng)用。

 

NS5B聚合酶抑制劑分為核苷類(lèi)抑制劑和非核苷類(lèi)抑制劑，非核苷類(lèi)抑制劑抗HCV效果不如核苷類(lèi)抑制劑。

 

與前兩大類(lèi)藥物相比，NS5B核苷類(lèi)抑制劑具有高效、泛基因、不易耐藥的優(yōu)勢(shì)，對(duì)既往DAAs耐藥者也有效，命名多以“-buvir”結(jié)尾。

 

sofosbuvir是目前唯一獲批上市且研究及應(yīng)用最廣泛的NS5B核苷類(lèi)抑制劑，在眾多治療方案中作為基礎(chǔ)藥物發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，偶爾會(huì)發(fā)生如失眠、惡心、頭痛等輕微副作用，不影響患者依從性。

 

有關(guān)sofosbuvir的安全性研究顯示，sofosbuvir主要經(jīng)腎臟排泄，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)腎功能，重度腎損傷患者（腎小球?yàn)V過(guò)率＜30ml/min）使用時(shí)可能需要調(diào)整劑量。

 

 

當(dāng)下我國(guó)正在努力加緊步入DAAs時(shí)代，自2017年4月起先后批準(zhǔn)了daclatasvir、asunaprevir、simprevir、sofosbuvir、dasabuvir、ombitasvir及paritaprevir等進(jìn)口藥上市。

 

其中asunaprevir、simprevir、paritaprevir屬PIs，daclatasvir及ombitasvir屬NS5A抑制劑，sofosbuvir屬NS5B核苷類(lèi)聚合酶抑制劑，dasabuvir屬NS5B非核苷類(lèi)聚合酶抑制劑。

 

另外我國(guó)首個(gè)原研蛋白酶抑制劑danoprevir也已獲批上市。

 

上述各種藥物需與其他種類(lèi)的DAAs或PR或RBV聯(lián)合使用，療程一般為12或24周。

 

魏來(lái)等完成的一項(xiàng)中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示，daclatasvir聯(lián)合asunaprevir24周方案在GT1bCHC患者中具有良好的療效及安全性，其SVR24達(dá)91%以上；2017年亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的一項(xiàng)關(guān)于sofosbuvir聯(lián)合PR或者聯(lián)合RBV在治療中國(guó)GT1～6CHC患者中的療效及安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其SVR12均可達(dá)95%左右，因不良事件停止治療的患者不足1%，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)與PR方案治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)特征一致，頻率或嚴(yán)重程度未增加；

 

此外年會(huì)還公布了另外一項(xiàng)關(guān)于ombitasvir聯(lián)合paritaprevir及dasabuvir在亞洲地區(qū)治療GT1bCHC患者的療效及安全性的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示其SVR12可達(dá)99%以上，安全性及耐受性均良好。

 

關(guān)于我國(guó)已獲批上市的DAAs的長(zhǎng)期有效性及安全性還需要真實(shí)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步觀察及評(píng)估。

 

 

經(jīng)DAAs抗HCV治療取得SVR后患者肝功能及其他指標(biāo)如MELD評(píng)分有明顯改善，丙型肝炎相關(guān)不良事件及肝外表現(xiàn)發(fā)生率均降低，復(fù)發(fā)率低，患者總體生存率得到提高。

 

但隨著DAAs應(yīng)用越來(lái)越廣泛，也漸露一些問(wèn)題，值得重視及思考。

 

 

目前DAAs主要產(chǎn)自發(fā)達(dá)國(guó)家，價(jià)格昂貴，對(duì)于發(fā)展中國(guó)家的丙型肝炎患者，僅少數(shù)人可以負(fù)擔(dān)，近來(lái)國(guó)際市場(chǎng)上陸續(xù)出現(xiàn)了各種DAAs仿制藥，價(jià)格低廉，如sofosbuvir仿制劑、sofosbuvir/ledipasvir仿制劑、daclatasvir仿制劑、sofosbuvir/velpatasvir仿制劑等，以印度、孟加拉等國(guó)家居多，仿制藥的療效及安全性一直受到關(guān)注及爭(zhēng)議，我國(guó)CHC患者也多以各種不正規(guī)渠道獲取上述仿制藥。

 

曾慶磊等學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)GT1bCHC患者經(jīng)仿制劑治療的觀察性研究，65例非肝硬化和63例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制劑并聯(lián)合RBV分別治療8周與12周，64例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制藥治療8周，研究結(jié)局為3組SVR12分別達(dá)96.9%、96.8%、96.9%，患者整體耐受性較好，少數(shù)發(fā)生如乏力、腹瀉和頭痛等副作用，有4例患者因?yàn)楦篂a和嘔吐終止治療。

 

該作者認(rèn)為，與原研藥相比，仿制藥在取得相似療效的同時(shí)還能大幅降低治療成本，使諸多患者獲益。

 

對(duì)于仿制藥的療效及安全性，需要更多大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的真實(shí)研究數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。

 

 

目前有多種DAAs來(lái)優(yōu)化抗HCV治療方案的療效及安全性，是否聯(lián)合RBV存在爭(zhēng)議。

 

在DAAs的多期試驗(yàn)中，有數(shù)據(jù)顯示RBV并不能提高SVR，但有專(zhuān)家提出RBV可在抗HCV中發(fā)揮微弱、瞬時(shí)的抗病毒作用，甚至觀察到患者轉(zhuǎn)氨酶水平有降低。

 

當(dāng)RBV與無(wú)干擾素方案結(jié)合時(shí)，能縮短療程，降低治療成本，嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生少，仍可作為抗HCV治療方案的選擇藥物之一，尤其是以下情況存在時(shí)：

 

GT1或GT3、經(jīng)治者、合并肝硬化或進(jìn)展性肝纖維化、肥胖、嗜酒等，對(duì)于經(jīng)濟(jì)受限的人群，也不失為一種選擇。

 

 

DAAs與部分藥物間存在相互作用，主要發(fā)生在吸收或代謝環(huán)節(jié)，能影響藥物療效及不良反應(yīng)的發(fā)生。

 

吸收環(huán)節(jié)與體內(nèi)pH值有關(guān)，譬如短時(shí)間內(nèi)同時(shí)服用抑酸劑和ledipasvir或velpatasvir，會(huì)降低后者近50%的藥效。代謝環(huán)節(jié)與肝藥酶CYP450、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp等有關(guān)，藥物可作為該類(lèi)酶誘導(dǎo)劑或抑制劑影響相互間血藥濃度，故sofosbuvir忌與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等合用，尤其sofosbuvir與某些抗心律失常藥如胺碘酮合用時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩，ledipasvir和velpatasvir一般不建議與瑞舒伐他汀合用，也不推薦與替諾福韋合用，可能會(huì)加重腎損傷，daclatasvir一般忌與地塞米松、抗痙攣藥、抗結(jié)核藥等聯(lián)用，尤其與地高辛及他汀類(lèi)藥物合用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)后者濃度，在與某些抗菌藥物合用時(shí)，daclatasvir劑量需作調(diào)整。

 

隨著DAAs適用人群的擴(kuò)大，老齡、有基礎(chǔ)疾病及合用藥物需求的患者越來(lái)越多，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者用藥史，檢索相關(guān)網(wǎng)站如www.hep-druginteractions.org了解DAAs及合并藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，從而為患者提供安全有效的治療方案。

 

 

據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，約1%～15%患者經(jīng)DAAs治療會(huì)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答失敗，并發(fā)現(xiàn)與耐藥相關(guān)突變有關(guān)，耐藥相關(guān)突變是某些突變剛好發(fā)生在藥物作用的靶基因上，導(dǎo)致DAAs敏感性下降。

 

有些耐藥相關(guān)突變?cè)诮邮蹹AAs治療前就已存在，另外在接受DAAs治療過(guò)程中，由于藥物的選擇壓力，也可促使病毒產(chǎn)生新的耐藥突變。

 

不同類(lèi)的DAAs耐藥特征不同，總體來(lái)說(shuō)，PIs耐藥屏障低并存在廣泛交叉耐藥，第一代NS5A抑制劑耐藥屏障較低，第二代NS5A相對(duì)有所改善，sofosbuvir具有極高耐藥屏障，極少發(fā)現(xiàn)有病毒學(xué)突破。

 

有研究發(fā)現(xiàn)，NS3/4A抑制劑發(fā)生耐藥后耐藥相關(guān)突變消失最快，NS5A抑制劑消失最慢。

 

另外，不同GT及亞型間的基因耐藥屏障也不盡相同，從而療效也存在差異。

 

規(guī)范化抗HCV治療是減少DAAs耐藥發(fā)生的前提和基礎(chǔ)，對(duì)于已發(fā)生耐藥的人群，再治療方案的選擇、療程和治療時(shí)間點(diǎn)值得關(guān)注。

 

 

抗HCV治療的最終目的是預(yù)防肝癌和肝臟相關(guān)疾病發(fā)生。

 

近年來(lái)有報(bào)道指出，接受DAAs治療尤其是合并肝硬化的CHC患者，早期肝細(xì)胞癌的發(fā)生率未下降，并認(rèn)為既往有肝癌病史的患者肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)率沒(méi)有減少，引起廣泛關(guān)注與爭(zhēng)議。

 

部分專(zhuān)家對(duì)此提出異議，認(rèn)為該觀點(diǎn)證據(jù)不足，僅是通過(guò)一些小樣本、非嚴(yán)格隨機(jī)試驗(yàn)得出的結(jié)論，忽略了DAAs較PR時(shí)代治療群體差異特征的存在，并提出經(jīng)DAAs抗HCV治療后患者的肝細(xì)胞癌早期發(fā)生率和復(fù)發(fā)率與PR方案無(wú)差異。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，CHC患者在接受DAAs治療達(dá)到SVR后，異常的免疫環(huán)境有改善，但未恢復(fù)至健康人水平。

 

DAAs抗HCV的遠(yuǎn)期療效預(yù)測(cè)因素包括是否達(dá)到SVR、年齡、基礎(chǔ)疾病、其他肝臟疾病、肝纖維化程度、是否有肝癌史、甲胎蛋白及多花紫藤凝集素陽(yáng)性Mac-2蛋白水平等。

 

總體而言，目前DAAs抗HCV隨訪時(shí)間有限，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步評(píng)估，對(duì)存在高風(fēng)險(xiǎn)尤其是合并肝硬化的患者即使病毒已清除也應(yīng)定期監(jiān)測(cè)及隨訪。

 

 

既往PR方案一直是我國(guó)抗HCV治療的經(jīng)典方案，但存在SVR不理想、不良反應(yīng)多、療程長(zhǎng)等諸多問(wèn)題，DAAs的出現(xiàn)無(wú)疑是克服這些問(wèn)題的突破性進(jìn)展，是否意味抗HCV治療可以從PR方案完全進(jìn)入DAAs時(shí)代呢？

 

畢竟PR方案在我國(guó)已積攢下多年治療經(jīng)驗(yàn)，干擾素在免疫調(diào)節(jié)、抗增殖、抗腫瘤、改善遠(yuǎn)期預(yù)后等方面優(yōu)勢(shì)較肯定，DAAs尚缺乏廣泛應(yīng)用于中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)期預(yù)后有待考察。

 

另外，對(duì)于合并ＨＢＶ感染的CHC患者，PR方案的HBV再激活率較低，而DAAs方案的ＨＢＶ再激活問(wèn)題突出，時(shí)間發(fā)生更早，臨床癥狀嚴(yán)重。

 

還有研究提出，對(duì)于DAAs治療失敗患者的再治療，可考慮聯(lián)合干擾素。因此，PR方案目前仍不能被完全取代。