甲狀腺相關(guān)眼病眼表?yè)p害研究進(jìn)展

　　甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associatedophthalmopathy，TAO)是成人最常見(jiàn)的一種免疫相關(guān)炎癥性眼病。TAO的眼部病變非常廣泛，不僅累及眼瞼、眶內(nèi)組織和眼外肌，TAO眼表?yè)p害癥狀包括結(jié)膜充血、水腫、暴露性角膜炎、干眼，免疫性角膜炎、嚴(yán)重者可導(dǎo)致角膜潰瘍，甚至角膜穿孔。本文針對(duì)TAO眼表?yè)p害及其機(jī)制做簡(jiǎn)要敘述。

　　一、TAO眼表?yè)p害

　　1．淚液的改變：

　　有專(zhuān)題研究TAO顯示，估計(jì)有65%～85%TAO患者同時(shí)也有干眼癥狀[1,2]。Huang和IsIskeleli等研究分別證實(shí)了TAO病例組較正常對(duì)照組淚膜破裂時(shí)間(tearbreak-uptimeBUT)縮短，角膜熒光素染色評(píng)分增高，基礎(chǔ)淚液分泌減少和淚液滲透壓增高[3,4]。TAO患者除了基礎(chǔ)淚液分泌減少以外，淚液的成分也發(fā)生明顯改變。一項(xiàng)研究表明，TAO患者IgA/溶酶體比為33%，但在對(duì)照組僅有3%[5]。Jiang等[6]發(fā)現(xiàn)在GO實(shí)驗(yàn)組淚液中，炎癥相關(guān)的免疫球蛋白κ鏈c區(qū)(IgKC)和血清白蛋白組分減少；而在健康對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)的新型補(bǔ)體C3，在GO實(shí)驗(yàn)組并未發(fā)現(xiàn)。Matheis等[7]發(fā)現(xiàn)TAO患者和正常人相比較，淚液中分子質(zhì)量為3808、3734、383711的脯氨酸豐富蛋白(prolinerichprorein)4或者鼻咽癌相關(guān)脯氨酸豐富蛋白4的含量明顯下調(diào)，12003U的B2微球蛋白的含量也明顯下降；另一種5815U的溶菌酶c的含量明顯上調(diào)。TAO治療組和未治療組相比，11770U的胱蛋白酶抑制劑C(cystatinC)的表達(dá)明顯上調(diào)。此外，也有不少研究發(fā)現(xiàn)TAO患者淚液中細(xì)胞因子表達(dá)的異常。Huang等[3]采用多重磁珠法對(duì)21例TAO患者和10名健康對(duì)照淚液中的7種細(xì)胞因子1種趨化因子進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果表明，白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8在活動(dòng)期TAO組顯著高于非活動(dòng)期TAO組及健康對(duì)照組，IL-17、腫瘤壞死因子(TNF)-α的濃度在活動(dòng)期明顯高于正常對(duì)照組；穩(wěn)定期TAO患者淚液中IL-2的濃度顯著高于正常對(duì)照組。而Cai等[8]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期TAO、正常對(duì)照組、活動(dòng)期TAO患者淚液中IL-7的含量逐漸下降，且與眼眶組織中的含量一致。Yoon等[9]發(fā)現(xiàn)TAO淚液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量明顯上升，經(jīng)過(guò)激素沖擊治療之后，其含量降至正常人水平。

　　2．角結(jié)膜病變：

　　在大鼠甲狀腺機(jī)能減退模型中，其淚腺腺泡上皮、結(jié)膜上皮和角膜上皮表達(dá)甲狀腺激素受體β，提示淚腺和眼表組織是甲狀腺相關(guān)激素的靶器官，在TAO病變過(guò)程中可能直接受累[10]。國(guó)外Ismailova和Eckstein研究發(fā)現(xiàn)TAO患者印記細(xì)胞學(xué)：嚴(yán)重的上皮萎縮伴多形性，過(guò)度的上皮剝落，上皮角化，并伴有局部白細(xì)胞的浸潤(rùn)，杯狀細(xì)胞丟失，杯狀細(xì)胞密度下降，核/質(zhì)比降低，結(jié)膜細(xì)胞過(guò)度丟失[3,11]。Vllani等[12]采用共聚焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期TAO患者角膜上皮細(xì)胞數(shù)量降低，基質(zhì)細(xì)胞密度增加，并且有更多活化的角膜基質(zhì)細(xì)胞。國(guó)內(nèi)許諾等[13]也有類(lèi)似結(jié)果，并通過(guò)印跡細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，TAO患者杯狀細(xì)胞密度下降，上皮細(xì)胞間距增大，核漿比下降，鱗狀上皮化生。同時(shí)國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究表明TAO患者角膜中央厚度值低，并且角膜的對(duì)稱(chēng)性發(fā)生改變，從而影響角膜的屈光力[14]。這是由于甲狀腺相關(guān)眼病能引起眼部肌肉的纖維化及增粗，從而導(dǎo)致眼部肌肉對(duì)眼球各個(gè)方向張力的改變。

　　3．角膜神經(jīng)病變：

　　角膜神經(jīng)除了維持角膜感覺(jué)外，對(duì)角膜的離子運(yùn)輸、上皮有絲分裂和角膜創(chuàng)傷愈合等具有重要作用。角膜感覺(jué)是角膜神經(jīng)最突出的特征，具有保護(hù)眼前部的作用。因角膜組織缺乏血管，因此其營(yíng)養(yǎng)和代謝與角膜神經(jīng)有密切相關(guān)。共焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)角膜神經(jīng)纖維比正常對(duì)照組低，同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)芽、扭曲的改變[12]，并且有研究證實(shí)TAO患者的早期角膜敏感度就有所降低[1]。而另一項(xiàng)研究證實(shí)TAO淚液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量明顯上升[9]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor，NGF)作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及免疫調(diào)節(jié)因子，在感覺(jué)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)、分化以及促進(jìn)傷口愈合中發(fā)揮十分重要的作用，可以促進(jìn)角膜神經(jīng)的再生。所以更進(jìn)一步提示在TAO中出現(xiàn)了角膜神經(jīng)的損傷。

　　4．淚腺改變：

　　不少研究證實(shí)TAO患者的淚腺易受累，提示淚腺病變從而導(dǎo)致的淚液質(zhì)或量的異?？赡苁荰AO眼表?yè)p害的另一重要原因。影像學(xué)檢查提示在一些病例中存在淚腺組織增大。眼部CT掃描淚腺結(jié)果表明：TAO患者與正常人相比淚腺體積較大。并且TAO患者左右兩側(cè)淚腺體積無(wú)顯著差異，TAO患者男性和女性的淚腺體積無(wú)顯著差異[15]。Eckstein等[11]研究發(fā)現(xiàn)TAO患者的淚液分泌減少，與眼表?yè)p傷程度呈明顯相關(guān)，并首次證明淚腺腺泡細(xì)胞表達(dá)TSHR。同時(shí)國(guó)內(nèi)研究證實(shí)：20例TA0患者中18例ICAM-1在淚腺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)明顯升高。TAO患者組比正常對(duì)照組ICAM-1在淚腺上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中的表達(dá)明顯升高[16]。國(guó)內(nèi)黑硯等[17]人研究證實(shí)：TAO淚腺的主要病理改變是淋巴細(xì)胞多灶性浸潤(rùn)和脂肪組織的明顯增生，后者將淚腺組織分割成多個(gè)小巢狀。

　　由此我們可以總結(jié)下TAO患者眼表?yè)p害的特征包括淚液滲透壓的升高，淚液中炎性細(xì)胞因子及蛋白成分的異常；患者早期可出現(xiàn)角膜神經(jīng)敏感度下降，觸覺(jué)閾值升高，角膜神經(jīng)纖維變細(xì)、分支減少等形態(tài)變化；角結(jié)膜可出現(xiàn)嚴(yán)重的上皮萎縮和剝落，鱗狀上皮化生，并伴有局部白細(xì)胞的浸潤(rùn)，嚴(yán)重者導(dǎo)致角膜感染甚至角膜潰瘍；淚腺腺泡細(xì)胞可表達(dá)TSHR，并有淋巴細(xì)胞多灶性浸潤(rùn)和脂肪組織的明顯增生。這些都說(shuō)明TAO患者不僅累計(jì)眼瞼、眶內(nèi)組織和眼外肌，也會(huì)導(dǎo)致眼表的損害，更值得注意的是角結(jié)膜、淚腺很可能是甲狀腺激素的靶器官，但是這還需要大量臨床研究來(lái)證實(shí)。

　　二、TAO眼表?yè)p害的機(jī)制

　　1．甲狀腺激素相關(guān)機(jī)制：

　　從整體看，甲狀腺激素影響機(jī)體物質(zhì)代謝，若甲狀腺激素分泌過(guò)多則會(huì)促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，引起負(fù)氮平衡而導(dǎo)致淚液中蛋白質(zhì)合成受阻。并且已有關(guān)于Graves眼病患者淚液的研究證實(shí)淚液中存在異常蛋白質(zhì)[6,7]。同時(shí)甲狀腺激素具有促氧化與產(chǎn)熱作用，TAO合并甲亢的患者基礎(chǔ)代謝率及產(chǎn)熱增加，可以導(dǎo)致蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼。甲亢時(shí)，由于肌蛋白被分解，可導(dǎo)致肌力減弱，瞼板腺脂質(zhì)排除受阻；由于脂肪分解可導(dǎo)致脂質(zhì)的成分變化，由于不同脂質(zhì)熔點(diǎn)不同，亦可導(dǎo)致脂質(zhì)自瞼板腺內(nèi)排出的動(dòng)力學(xué)改變，從而因淚膜中脂質(zhì)減少導(dǎo)致蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼。

　　從局部看，眼表?yè)p害可能與甲狀腺激素直接相關(guān)。已有研究證實(shí)；淚腺腺泡上皮、結(jié)膜上皮和角膜上皮表達(dá)甲狀腺激素受體β[11]，并且Gupta等[18]發(fā)現(xiàn)眼表的癥狀和體征(如異物感、流淚、干澀感、結(jié)膜充血等)是TAO患者早期的表現(xiàn)，可能早于上瞼退縮和眼球突出的出現(xiàn)，甚至可作為甲狀腺功能異常的首發(fā)癥狀，提示淚腺和眼表組織是甲狀腺激素的靶器官，并且在TAO病變過(guò)程中可能直接受累。