Betatrophin與糖脂代謝

　　隨著生活水平的提高和生活方式的改變，2型糖尿病的發(fā)病率日益增高，嚴(yán)重危害著人們的生命。肥胖相關(guān)的2型糖尿病已經(jīng)成為一個(gè)全球性的健康危機(jī)，按目前發(fā)展趨勢(shì)繼續(xù)下去，預(yù)計(jì)在2030年將有3.5億人發(fā)展為2型糖尿病[1]。2型糖尿病發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙[2,3,4]。胰島素抵抗存在于2型糖尿病中，但大多數(shù)非糖尿病人群也會(huì)出現(xiàn)一定程度的胰島素抵抗，這些人可有或無(wú)代謝綜合征，因而單獨(dú)胰島素抵抗不是2型糖尿病的決定性致病因素，越來(lái)越多的事實(shí)表明：胰島特別是胰島β細(xì)胞的異?？赡苁?型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[5,6]。也就是說(shuō)，胰島β細(xì)胞的數(shù)量及功能決定2型糖尿病的發(fā)生與否[7]。目前糖尿病臨床藥物治療方法主要有胰島素增敏劑、胰島素促泌劑、糖苷酶抑制劑、注射用胰島素[8]。臨床表明，藥物治療雖然能在一定程度和一定時(shí)期內(nèi)達(dá)到血糖的控制，但都不能觸及糖尿病發(fā)病的最主要機(jī)制––胰島β細(xì)胞數(shù)量相對(duì)不足[9]。2013年，Yi等[10]在胰島素抵抗小鼠肝臟和白色脂肪組織中鑒定出一種分泌性蛋白––Betatrophin，它可以顯著而特異性地促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生從而改善糖耐量，這可能給糖尿病的治療帶來(lái)了新的希望。

　　一、什么是Betatrophin

　　Yi等[10]研究人員建立了一種胰島素抵抗(insulinresistance)的小鼠模型，研究人員使用一種結(jié)合胰島素受體拮抗劑肽–S961誘導(dǎo)該模型中小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗，然后運(yùn)用芯片分析技術(shù)鑒定出名為Betatrophin的激素，這種激素會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)胰島β細(xì)胞的激增。實(shí)驗(yàn)表明，注射了Betatrophin的8周齡小鼠，體內(nèi)分泌胰島素的胰島β細(xì)胞平均增加了17倍。Betatrophin是一種含有198個(gè)氨基酸的分泌性蛋白(以前在小鼠基因的注釋為Gm6484和蛋白EG624219；在人類基因的注釋為C190rf80及肝細(xì)胞癌相關(guān)蛋白TD26)。在人類，其編碼基因位于19號(hào)染色體(在小鼠位于9號(hào)染色體)，Betatrophin基因有4個(gè)外顯子并位于另一個(gè)基因––Dock6正義鏈的內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)。Betatrophin之前曾以肝及脂肪細(xì)胞再喂誘導(dǎo)因子(refeeding-inducedfatandliverprotein)、lipasin、血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)、TD26、c19orf80、RIFLPRO1185、PVPA599、Gm6484命名，并被發(fā)現(xiàn)具有營(yíng)養(yǎng)改善肝臟功能及控制血清中甘油三酯含量等脂質(zhì)代謝的作用。

　　二、Betatrophin與脂代謝

　　Betatrophin是一種新的血管生成素樣蛋白家族成員，被命名為血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)[11,12]。血管生成素樣蛋白家族對(duì)代謝和血管生成發(fā)揮重要作用[13]。對(duì)Betatrophin與血脂濃度相關(guān)性的分析表明，在肥胖個(gè)體及2型糖尿病患者血清Betatrophin濃度與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及載脂蛋白B有明顯的相關(guān)性，這些都是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[14,15]。但在正常健康個(gè)體Betatrophin濃度與致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂水平并無(wú)明顯相關(guān)性。胰島素抵抗個(gè)體中，高膽固醇血癥(≥5.2mmol/L)的患者與正常膽固醇水平(<5.2mmol/L)的患者相比，具有更高濃度的Betatrophin濃度。

　　Betatrophin具有調(diào)節(jié)脂代謝的作用，可以調(diào)節(jié)甘油三酯的代謝[16]。研究表明ANGPTL8基因敲除小鼠，由于可選擇性減少脂肪組織的增生，其體重增加較正常小鼠慢[17,18]。ANGPTL8基因敲除小鼠與正常小鼠，在禁食期間，二者血漿甘油三酯水平無(wú)差別，在給予食物后，基因敲除小鼠甘油三酯水平明顯下降，這可能是由于極低密度脂蛋白的分泌減少，以及脂蛋白脂肪酶的活性增加。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，基因敲除小鼠脂肪組織對(duì)甘油三酯的攝取明顯減少，而心臟組織較正常小鼠無(wú)明顯變化。這表明ANGPTL8在禁食及攝食期間對(duì)代謝的轉(zhuǎn)化發(fā)揮重要的作用，在攝食期間，其對(duì)調(diào)節(jié)脂肪組織脂肪酸的貯存是必須的。

　　Betatrophin具有抑制脂蛋白酯酶的活性，抑或可能通過(guò)增加ANGPTL3的裂解，其裂解出來(lái)的N端結(jié)構(gòu)域可抑制脂蛋白脂肪酶的活性，進(jìn)而升高甘油三酯濃度[16,19]。Betatrophin可能是一種新的調(diào)節(jié)脂代謝的因子，并且可能成為一種新的藥物治療的靶點(diǎn)。