糖尿病腎臟疾病(diabetickidneydisease)或糖尿病腎病(diabeticnephropathy)是指由糖尿病引起的慢性腎臟疾病(CKD)，是導(dǎo)致終末期腎病(end–stagerenaldisease，ESRD)的主要原因。在發(fā)達(dá)國家，約50%的ESRD由糖尿病腎病所致，我國約為20%。糖尿病腎病起病隱匿，早期為尿中白蛋白排泄率輕度增加(微量白蛋白尿)，早期經(jīng)積極干預(yù)尚能逆轉(zhuǎn)。一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍；而腎功能的逐漸減退和糖尿病患者心血管風(fēng)險增高顯著相關(guān)。因此早期診斷、預(yù)防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對提高糖尿病患者生存率和生存質(zhì)量具有重要意義。

　　大量糖尿病患者在基層，基層醫(yī)生已成為糖尿病防治的"主力軍"。但在基層醫(yī)院，醫(yī)生普遍存在重糖尿病的診斷，輕并發(fā)癥尤其是糖尿病腎臟并發(fā)癥的診斷和篩查。早期診斷糖尿病腎臟疾病并積極干預(yù)是糖尿病腎病能夠逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵，遺憾的是，許多糖尿病患者直到出現(xiàn)明顯臨床癥狀后才被發(fā)現(xiàn)，而這時，患者已經(jīng)進(jìn)展到臨床糖尿病腎病，失去逆轉(zhuǎn)的時機，并將逐漸進(jìn)展到ESRD。因此，糖尿病腎病早期診斷和干預(yù)是臨床上應(yīng)該重視的問題。以下通過對1例臨床糖尿病腎病患者的診治經(jīng)過，結(jié)合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[1]、《中國2型糖尿病防治指南(基層版)》[2]、《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[3]及《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識》[4]與大家一起討論學(xué)習(xí)，分享工作中的體會心得。

　　患者女，55歲。因"糖尿病13年，水腫1年，加重10d"于2015年11月15日入院?；颊?002年擬行"乳腺纖維瘤手術(shù)"術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)空腹血糖約20mmol/L，隨后入住浙江省某三級甲等醫(yī)院，當(dāng)時診斷"糖尿病、糖尿病酮癥"(具體住院資料不詳)，予"精蛋白生物合成人胰島素注射液(預(yù)混30R，諾和靈30R)16U早餐前、12U晚餐前皮下注射"降糖治療，血糖控制可，半年后停胰島素改為"瑞格列奈(諾和龍)1mg，3次/d"，血糖基本不監(jiān)測。4年前因測得空腹血糖>16mmol/L而自行加用諾和靈30R6～8U晚餐前皮下注射，患者自行購藥，血糖極少測定(約1～2年測定血糖1次，空腹血糖>11mmol/L)。1年前出現(xiàn)視物模糊，雙足麻木，襪套感，伴下肢刺痛和雙下肢輕度水腫，血壓增高。當(dāng)?shù)鼐驮\，尿常規(guī)顯示尿蛋白1＋，予"厄貝沙坦150mg，1次/d"和"氨氯地平5mg,1次/d"降壓治療，患者未規(guī)律用藥，血壓大多在150～160/90～100mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。入院前10d因勞累及高蛋白餐攝入后出現(xiàn)全身水腫，乏力明顯，胸悶氣促來我院就診，為進(jìn)一步診治擬"糖尿病、糖尿病腎病、高血壓病"收住院。

　　入院體檢：體溫36.5℃，脈搏88次/min，呼吸20次/min，血壓170/92mmHg。BMI20.7kg/m2，腰圍92cm。雙眼瞼及顏面水腫，無紫紺，頸靜脈無怒張，心率88次/min，律齊，未聞及心臟雜音，雙下肺呼吸音減弱，未聞及干濕性啰音，肝脾肋下未及，腹部移動性濁音(–)。雙下肢膝關(guān)節(jié)以下凹陷性水腫，雙下肢淺感覺減退，震動覺減退，四肢肌力正常，病理征未引出。雙足背動脈搏動存在。輔助檢查：X線胸片提示兩下肺滲出伴少量胸腔積液，左下肺較著；彩色超聲檢查提示雙側(cè)胸腔少～中量積液；腹部B超肝膽脾未見異常，未探及腹水；雙側(cè)頸動脈、雙下肢動脈彩色超聲檢查提示內(nèi)膜毛糙；B超雙腎大小正常，回聲正常，膀胱殘余尿量50ml；肌電圖提示上下肢周圍神經(jīng)源性損害；踝肱指數(shù)(ABI)提示雙下肢血流正常；眼底照相提示雙側(cè)眼底散在出血和硬性滲出；超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)明顯異常，心電圖提示竇性心律。血常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù)3.45×1012/L，Hb102g/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)9.1%；糖化血清白蛋白26%；谷氨酸脫羧酶抗體(GADAb)(–)；饅頭餐＋C肽釋放試驗(血糖基本控制后測定)：葡萄糖(0～2h)6.34～13.44mmol/L，C肽(0～2h)123～201pmol/L；尿蛋白3＋，尿白蛋白/肌酐比值(ACR)2260mg/g(參考值0～30.0mg/g)；血清總蛋白41.2g/L，球蛋白19.8g/L，白蛋白21.4g/L；估算的腎小球濾過率(eGFR)71.7ml·min–1·1.73–2；TC5.91mmol/L，LDL–C3.66mmol/L，HDL–C1.18mmol/L，TG1.18mmol/L。診斷：2型糖尿病、糖尿病腎病(Ⅳ期)、CKD2期、糖尿病視網(wǎng)膜病變(非增殖性視網(wǎng)膜病變，中度)、糖尿病周圍神經(jīng)病變、泌尿生殖系自主神經(jīng)病變、高血壓?、笃?極高危期)。

　　從這個病例，我們有怎樣的思考？糖尿病腎病應(yīng)如何篩查、診斷和治療？

　　一、關(guān)注糖尿病患者的規(guī)范化診治和慢性并發(fā)癥的篩查隨訪

　　糖尿病治療的近期目標(biāo)是通過控制高血糖和相關(guān)代謝紊亂、消除糖尿病癥狀和防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥，遠(yuǎn)期目標(biāo)是通過良好的代謝控制和多重心血管危險因素的干預(yù)達(dá)到預(yù)防慢性并發(fā)癥、提高糖尿病患者的生存質(zhì)量和延長壽命。在本例患者的糖尿病管理中，首先應(yīng)綜合患者的年齡、心血管病史等確立該患者個體化血糖的控制目標(biāo)，幫助患者制定飲食和運動方案，教育患者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測，制定血壓、血脂等心血管危險因素的控制目標(biāo)并進(jìn)行干預(yù)，并制定患者糖尿病慢性并發(fā)癥的篩查計劃。該患者在13年的糖尿病病程中，血糖并未得到控制，HbA1c幾乎未監(jiān)測，未規(guī)范化就醫(yī)，自行調(diào)整降糖方案，亦無并發(fā)癥篩查計劃，導(dǎo)致患者在出現(xiàn)下肢水腫、肢體麻木時才就診，這時候患者已有多種糖尿病慢性并發(fā)癥，并且已到了較嚴(yán)重的階段，已無法逆轉(zhuǎn)。

　　二、糖尿病腎病的臨床診斷和分期

　　糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎損傷，主要包括GFR低于60ml·min–1·1.73–2或ACR高于30mg/g持續(xù)超過3個月。

　　1．糖尿病腎病臨床診斷依據(jù)：

　　臨床診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)是尿白蛋白增高和視網(wǎng)膜病變。尿白蛋白量的評價指標(biāo)是ACR及24h尿/過夜段尿計算尿白蛋白排泄率(UAE),目前多推薦ACR評估尿白蛋白量，簡單方便，只需單次晨尿/隨機尿標(biāo)本即可檢測，且其與24hUAE相關(guān)性良好。UAE異常的定義見表1。如3次ACR中有2次增高，排除影響ACR的因素(如感染、發(fā)熱、24h內(nèi)劇烈運動、心力衰竭、顯著高血糖和高血壓、尿路感染、妊娠等)即可診斷糖尿病腎病。大部分糖尿病腎病患者合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，且常早于腎病的發(fā)生。美國腎臟病基金會(NKF)腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(KDOQI指南)將合并糖尿病視網(wǎng)膜病變作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據(jù)之一。

　　2．糖尿病腎病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：

　　目前我國尚無統(tǒng)一的糖尿病腎病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，《糖尿病腎病防治專家共識》(2014年版)建議，在大部分糖尿病患者中，符合以下3項之一可以診斷糖尿病腎?。?1)大量白蛋白尿；(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期CKD；(3)在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿。診斷時要排除非糖尿病腎病，以下情況應(yīng)考慮腎臟病變由其他原因引起：糖尿病病程較短；蛋白尿伴血尿；無糖尿病視網(wǎng)膜病變；短期內(nèi)蛋白尿急劇增多或出現(xiàn)腎病綜合征；短期內(nèi)腎功能急劇惡化；其他系統(tǒng)性疾病的癥狀和體征；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物開始治療后2～3個月內(nèi)GFR下降超過30%。鑒別困難時可通過腎臟穿刺病理檢查進(jìn)行鑒別。

　　3．糖尿病腎病臨床分期：

　　2型糖尿病導(dǎo)致的腎臟損害參考1型糖尿病所致腎臟損害分期(Mogensen分期)，共分為5期。Ⅰ期：腎小球高濾過，腎臟體積增大；Ⅱ期：腎小球基底膜增厚、間歇微量白蛋白尿；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，以持續(xù)性微量白蛋白尿為標(biāo)志；Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期，顯性白蛋白尿，部分可表現(xiàn)為腎病綜合征；Ⅴ期：腎衰竭期。雖然白蛋白尿是診斷糖尿病腎病最具價值的指標(biāo)，但應(yīng)重視GFR的診斷價值，避免遺漏那些白蛋白尿正常但GFR下降的糖尿病腎病。對糖尿病腎病應(yīng)每年檢測血清肌酐(SCr)、eGFR，根據(jù)eGFR水平對CKD進(jìn)行分期(表2)。當(dāng)腎功能減退時，CKD分期便于臨床指導(dǎo)用藥。國內(nèi)專家大多推薦以改良MDRD公式評估eGFR：eGFR(ml·min–1·1.73–2)＝175×SCr–1.234×年齡–0.179(如果是女性×0.79)。

　　該例患者糖尿病病程長，大量白蛋白尿，無血尿，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，合并糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變，糖尿病腎病臨床診斷明確，為糖尿病腎?、羝?臨床腎病期)，腎功能評價eGFR在CKD2期，此期70%患者合并高血壓。

　　三、糖尿病腎病的篩查和隨訪

　　由于尿微量白蛋白和GFR對糖尿病腎病診斷的重要性，糖尿病腎病的篩檢推薦白蛋白尿和GFR：(1)所有2型糖尿病患者應(yīng)從確診時和1型糖尿病患者病程超過5年時每年篩查一次UAE/ACR；(2)所有成人糖尿病患者，不管UAE/ACR如何，每年應(yīng)至少檢測1次SCr，并用SCr估算GFR，如有CKD則進(jìn)行分期。推薦ACR篩查糖尿病腎病，如結(jié)果異常則應(yīng)在3個月內(nèi)重復(fù)檢測以明確診斷。

　　本例患者如果能夠每年篩查ACR，或許能夠盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，通過改變生活方式、控制血糖、血壓、血脂、降低尿蛋白治療等措施使糖尿病腎病逆轉(zhuǎn)/延緩進(jìn)展。然而，該患者在糖尿病診斷后未能及時得到系統(tǒng)的糖尿病教育和積極的就醫(yī)隨訪，從而未能獲得系統(tǒng)的糖尿病綜合管理、并發(fā)癥篩查建議與治療，以致在我院就診時已存在多種糖尿病慢性并發(fā)癥，并且病情嚴(yán)重度都在中度或以上，已錯過了最佳治療時期。

　　四、糖尿病腎病的治療

　　糖尿病腎病的治療以控制血糖、控制血壓、減少尿蛋白、延緩eGFR降低速率為主，還包括生活方式干預(yù)、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療腎功能不全的并發(fā)癥等。

　　1．糖尿病腎病的飲食治療：

　　臨床糖尿病腎病期時應(yīng)實施低蛋白飲食治療，腎功能正常者飲食蛋白攝入量為0.8g·kg–1·d–1，腎功能不全者蛋白攝入量應(yīng)控制在0.6～0.8g·kg–1·d–1，蛋白質(zhì)來源應(yīng)以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主。如蛋白攝入量<0.6g·kg–1·d–1，應(yīng)適當(dāng)補充復(fù)方α–酮酸。當(dāng)臨床糖尿病腎病期表現(xiàn)為腎病綜合征時，輸注血漿制品包括血漿和白蛋白要謹(jǐn)慎。因輸入的蛋白將很快經(jīng)腎臟從尿中排出，造成或加重腎小球內(nèi)高壓、高濾過和高灌注，可誘發(fā)"蛋白超負(fù)荷腎病"(腎小球臟層上皮細(xì)胞從腎小球基底膜上剝脫)，進(jìn)而促進(jìn)腎小球硬化；同時，大量的蛋白質(zhì)從腎小球濾過會導(dǎo)致近端腎小管上皮細(xì)胞對其大量重吸收，誘發(fā)腎小管空泡變性及脂肪變性，促進(jìn)腎間質(zhì)炎癥和纖維化。合并腎病綜合征患者需要擴(kuò)容時可以選擇代血漿(相對分子質(zhì)量20000～40000的右旋糖酐或相對分子質(zhì)量25000～45000的羥乙基淀粉)，只有當(dāng)患者出現(xiàn)少尿(尿量少于400ml/d)、不宜使用代血漿時，若擬擴(kuò)容利尿只能選擇血漿制品。對血漿蛋白甚低并發(fā)較重感染的患者，可考慮適量輸注新鮮血漿，除提供白蛋白外，通過輸入的球蛋白還能提供抗體，有利于感染控制。

　　2．控制血糖：

　　糖尿病腎病患者的血糖控制應(yīng)遵循個體化原則，血糖控制目標(biāo)HbA1c不超過7%(對中老年患者，HbA1c控制目標(biāo)適當(dāng)放寬至7%～9%)。CKD患者中因紅細(xì)胞壽命短，HbA1c可能被低估，在CKD4～5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。腎功能不全患者應(yīng)優(yōu)先考慮從腎臟代謝和排泄較少的降糖藥物。瑞格列奈和利格列汀可用于各期CKD患者，無需調(diào)整劑量；格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、阿卡波糖和伏格列波糖可用于CKD1～3b期的患者；西格列汀、沙格列汀和維格列汀用于eGFR大于50ml·min–1·1.73m–2的患者無需減量；二甲雙胍禁用于eGFR<45ml·mim–1·1.73m–2的患者。嚴(yán)重腎功能不全者采用胰島素治療時宜選用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。

　　3．控制血壓：

　　>18歲的糖尿病合并腎病患者血壓應(yīng)控制在130/80mmHg以下。降壓藥物首選ACEI或ARB，使用期間應(yīng)監(jiān)測SCr和血鉀水平?？刂撇患颜呗?lián)用鈣離子拮抗劑(CCB)、噻嗪類或襻利尿劑、β受體阻滯劑等降壓藥物。

　　4．糾正血脂紊亂：

　　糖尿病腎病患者血LDL–C>3.38mmol/L(130mg/dl)，TG>2.26mmol/L(200mg/dl)應(yīng)干預(yù)，治療目標(biāo)LDL–C水平降至2.6mmol/L以下(并發(fā)冠心病者1.8mmol/L以下)，TG降至1.5mmol/L以下。所有糖尿病患者應(yīng)首選口服他汀類藥物，以TG升高為主時可首選貝特類降脂藥，不推薦兩藥聯(lián)合治療，除非特別嚴(yán)重的混合性高脂血癥。此外不推薦透析患者起始他汀類治療，而透析前已用他汀類治療者透析后是否繼續(xù)使用目前無明確定論。

　　5．控制蛋白尿：

　　自微量白蛋白尿期開始，無論有無高血壓，首選ACEI或ARB減少白蛋白尿。使用該類藥物可能導(dǎo)致GFR短期內(nèi)下降，在開始使用或加量后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測SCr和血鉀水平。當(dāng)eGFR<45ml·mim–1·1.73m–2時應(yīng)從小劑量開始，不推薦糖尿病腎病患者ACEI＋ARB聯(lián)合使用。此外注意ACEI/ARB治療后SCr明顯增高的危險因素，如明顯脫水、過度利尿、心力衰竭、腎動脈狹窄或非甾體類消炎藥的使用。

　　6．透析治療和移植：

　　GFR低于15～20ml·min·1.73m–2或SCr水平>422μmol/L(5mg/dl)的糖尿病腎病患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植或胰–腎聯(lián)合移植等。

　　該例患者我們給予了優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食(0.8g·kg–1·d–1)，輔以復(fù)方α–酮酸治療；以精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液(優(yōu)泌樂25)10U早餐前，8U晚餐前皮下注射聯(lián)用阿卡波糖50mg，3次/d控制血糖；厄貝沙坦150mg，2次/d、硝苯地平控釋片30mg，1次/d、可樂定75μg，3次/d降壓降低尿蛋白治療；予速尿20mg，2次/d、螺內(nèi)酯20mg，2次/d利尿；甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療，血糖、血壓控制良好，下肢水腫消退后出院。出院前我們給患者制定的代謝控制目標(biāo)：自我血糖監(jiān)測，非空腹血糖值4.5～7.0mmol/L，餐后2h血糖值10mmol/L，HbA1c<7%；血壓130/80mmHg以下；LDL–C2.6mmol/L以下?；颊吆罄m(xù)在基層醫(yī)院隨訪管理中，每次就診專科/全科醫(yī)生均應(yīng)監(jiān)測血壓；檢查其自我血糖監(jiān)測結(jié)果并和患者討論調(diào)整；每季度應(yīng)復(fù)查靜脈血糖、HbA1c、血脂、尿常規(guī)、ACR、血清肌酐、血鉀，估算GFR，同時應(yīng)關(guān)注眼病、足病的篩查和診治。

　　五、轉(zhuǎn)診

　　當(dāng)糖尿病慢性并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變、糖尿病足和周圍血管病變)的篩查、治療方案的制定和療效的評估在基層和社區(qū)醫(yī)院處理有困難者；當(dāng)糖尿病慢性并發(fā)癥導(dǎo)致嚴(yán)重靶器官損害需要緊急救治者(急性心腦血管病、糖尿病腎病導(dǎo)致的腎功能不全、糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的嚴(yán)重視力下降、糖尿病外周血管病變導(dǎo)致的間歇性跛行和缺血性癥狀及糖尿病足)可以轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院。而糖尿病慢性并發(fā)癥已確診，制定治療方案和療效評估后在基層、社區(qū)醫(yī)院隨訪管理。