精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precisionmedicine)最早于2011年被美國(guó)醫(yī)學(xué)界提出．2015年1月，美國(guó)政府正式啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”(PrecisionMedicineInitiative)，期望以此“引領(lǐng)一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代”。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)上是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)大樣本人群與特定疾病類(lèi)型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而尋找到疾病精確原因和治療的精確靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過(guò)程進(jìn)行精確的亞分類(lèi)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)體化精確治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式已在腫瘤治療方面取得了較好成績(jī)，在未來(lái)將被逐漸推廣至包括糖尿病在內(nèi)的其他疾病的診療領(lǐng)域。

　　近年來(lái)，糖尿病的患病率急劇上升，已成為威脅國(guó)人健康的重大疾病。糖尿病及其相關(guān)的心血管疾病等并發(fā)癥已嚴(yán)重降低患者的生命質(zhì)量，給個(gè)人、家庭、社會(huì)均帶來(lái)了沉重的衛(wèi)生與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2013版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》指出，我國(guó)存在糖尿病前期患者比例高(15.5%)，已患糖尿病患者的診斷率低(40%)、已診斷糖尿病患者的血糖、血脂、血壓控制率低的特點(diǎn)，門(mén)診就診2型糖尿病患者的綜合達(dá)標(biāo)率僅5.6%。因此，提高糖尿病的診治水平對(duì)于預(yù)防、治療糖尿病以及延緩其并發(fā)癥的發(fā)生，具有重要意義。

　　借助基因組學(xué)等組學(xué)技術(shù)與其他先進(jìn)的醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)，大力發(fā)展精準(zhǔn)糖尿病醫(yī)學(xué)，將有助于加深對(duì)糖尿病病生理機(jī)制與過(guò)程的理解，從而使患者的疾病能夠在分子水平得到精確分類(lèi)，并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其進(jìn)程與并發(fā)癥，為精確的治療方法選擇提供依據(jù)。本文介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念對(duì)糖尿病診治模式產(chǎn)生的推動(dòng)作用。

　　一、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念對(duì)糖尿病診斷的推動(dòng)

　　糖尿病分型的精確診斷對(duì)于其進(jìn)展預(yù)測(cè)與療法選擇至關(guān)重要。目前，糖尿病分型主要依賴(lài)于患者的臨床特征，例如胰島自身抗體、胰島β細(xì)胞功能、對(duì)治療的反應(yīng)、家族史等。但是，對(duì)于分型界限模糊的糖尿病，例如單基因糖尿病中青少年的成人發(fā)病型糖尿病(maturityonsetdiabetesoftheyoung，MODY)的臨床表現(xiàn)與2型糖尿病接近，常易發(fā)生混淆；磺脲類(lèi)受體基因KCNJ11和ABCC8突變導(dǎo)致的新生兒糖尿病多發(fā)于新生兒而常易被誤診為1型糖尿病。

　　在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念下，基于新一代測(cè)序技術(shù)的單基因糖尿病基因檢測(cè)將大大提高其診斷的準(zhǔn)確性，并已取得較大的進(jìn)展。例如，MODY已知存在至少13種致病基因，因而分為13種亞類(lèi)(MODYI-13)。通過(guò)臨床觀察被懷疑為MODY的患者常由醫(yī)生建議接受單基因糖尿病的基因檢測(cè)，檢測(cè)其基因序列在已知MODY基因的外顯子區(qū)域是否存在具有功能的變異，從而確認(rèn)該患者的MODY分型并指導(dǎo)治療。新生兒糖尿病一旦明確是磺脲類(lèi)受體基因KCNJlJ和ABCC8突變引起，則首選磺脲類(lèi)藥物治療。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)建議在4種情形下推薦患者進(jìn)行單基因糖尿病相關(guān)基因檢測(cè)：①在出生后6個(gè)月內(nèi)診斷為糖尿?。虎谟休^強(qiáng)糖尿病家族史，同時(shí)不具備2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因子（肥胖、特定種族等）；③較輕的空腹高血糖(5.6-8.3mmol/L)，特別是不伴有肥胖；④患有糖尿病，但不伴有胰島自身抗體陽(yáng)性、肥胖或胰島素抵抗。

　　2型糖尿病的臨床表現(xiàn)也具有較強(qiáng)的異質(zhì)性。例如，初診的2型糖尿病患者其血糖表現(xiàn)可以存在單純空腹高血糖、單純餐后高血糖，或者空腹和餐后血糖均高的多種形式，且胰島β細(xì)胞功能差異很大；此外，2型糖尿病患者中瘦型患者較肥胖患者的胰島β細(xì)胞功能更差，往往更早需要胰島素治療。對(duì)于這些臨床表現(xiàn)不同的患者，臨床上多采用對(duì)癥治療，但其異質(zhì)性的遺傳機(jī)制并不完全清楚。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念將推動(dòng)2型糖尿病異質(zhì)性的遺傳及分子標(biāo)志物探索，對(duì)其進(jìn)行整合、分析與驗(yàn)證梳理，這對(duì)于疾病的精確診斷具有重要意義，進(jìn)而能夠?yàn)樘悄虿≈委熖峁┲笇?dǎo)。

　　二、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念對(duì)糖尿病治療的推動(dòng)

　　生活方式干預(yù)貫穿于糖尿病治療的始終。研究已發(fā)現(xiàn)，來(lái)白多個(gè)基因（包括TCF7L2、CDKN2A/B、SLC2A2、ABCC8、ADRA2B等）的多態(tài)性位點(diǎn)與2型糖尿病患者接受生活方式干預(yù)的效果有關(guān)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式將有力推動(dòng)生活方式數(shù)據(jù)采集、分析方法的創(chuàng)新以及大人群研究的組建，將有希望為糖尿病患者干預(yù)方法的選擇提供可靠依據(jù)。

　　在目前的臨床實(shí)踐中，無(wú)論早期采取何種生活方式干預(yù)措施，大多數(shù)2型糖尿病患者最終還是需要通過(guò)藥物來(lái)控制血糖。目前臨床上應(yīng)用的口服降糖藥物(oralantidiabeticdrugs，OAD)主要包括以下幾類(lèi)：二甲雙胍、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、α一糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶一4(dipeptidyl-peptidase4，DPP-4)抑制劑和葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。2013版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》在2型糖尿病高血糖治療路徑中推薦降糖藥物的選用應(yīng)分級(jí)、分步進(jìn)行。然而，臨床上發(fā)現(xiàn)OAD的降糖效果因人而異。未來(lái)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念將推動(dòng)個(gè)人藥物基因組數(shù)據(jù)被用于指導(dǎo)臨床精確用藥，并將促進(jìn)新一代藥物的研發(fā)。

　　糖尿病的藥效基因與藥物基因組學(xué)研究已取得一定進(jìn)展。例如，與藥物代謝轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)子(organiccationtransporter，OCT)家族和多藥與毒素外排蛋白(multidrugandtoxinextrusionprotein，MATE)基因的變異，以及藥物代謝關(guān)鍵酶細(xì)胞色素P450同工酶2C(cytochromeP450isoenzyme2C，CYP2C)等基因的遺傳變異，均被發(fā)現(xiàn)與血藥濃度密切相關(guān)。針對(duì)各類(lèi)常用OAD的藥效基因研究已取得一定進(jìn)展。此外，通過(guò)基因研究篩選對(duì)藥物可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的人群，是精準(zhǔn)糖尿病治療的另一重要任務(wù)。

　　特殊類(lèi)型糖尿病患者的治療策略和OAD的藥效與普通2型糖尿病不同。例如，MODYI與MODY3患者對(duì)磺脲類(lèi)藥物表現(xiàn)出高敏感性，所需要的劑量?jī)H為常用劑量的十分之一，因此磺脲類(lèi)藥物是二者用藥的首選；MODYI使用磺脲類(lèi)藥物的效果優(yōu)于胰島素；MODY2患者的高血糖癥狀通常較輕，一般不需要藥物治療，但其可能會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗或發(fā)生妊娠期糖尿病，因此需要格外注意孕婦的血糖控制和胎兒發(fā)育情況；對(duì)MODY5的患者，建議使用胰島素治療；新生兒糖尿病最常由磺脲類(lèi)藥物的受體KCNJ11與ABCC8基因的激活型突變引起其胰島素分泌減少，多數(shù)可被磺脲類(lèi)藥物成功治療。

　　三、展望

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展與臨床實(shí)踐發(fā)展的必然趨勢(shì)，將為醫(yī)療模式改革帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響。未來(lái)，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的模式下，患者在就診時(shí)將首先進(jìn)行全套生物分子標(biāo)志物的檢測(cè)，根據(jù)這些基因與分子標(biāo)志物信息，醫(yī)生能夠?qū)颊叩奶悄虿∵M(jìn)行精確診斷分類(lèi)，并預(yù)測(cè)其并發(fā)癥，選擇對(duì)其最有效的療法，設(shè)定最恰當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)。

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式成功應(yīng)用于臨床面臨著諸多挑戰(zhàn)。在技術(shù)方面，大數(shù)據(jù)的分析、使用、隱私和保密均存在重要挑戰(zhàn)。我國(guó)開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所需的核心設(shè)備與關(guān)鍵技術(shù)依賴(lài)進(jìn)口，自主研發(fā)產(chǎn)品與創(chuàng)新能力與國(guó)際先進(jìn)水平存在差異。在臨床方面，治療的特異性、人力與財(cái)力的花費(fèi)、費(fèi)用報(bào)銷(xiāo)與解讀的準(zhǔn)確性，是要解決的重點(diǎn)問(wèn)題。此外，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究開(kāi)展需要國(guó)家在科研經(jīng)費(fèi)方面持久穩(wěn)定的投入，并對(duì)國(guó)家的管理框架和職能提出了更高的要求，與之相關(guān)配套的法律法規(guī)亟待完善。

　　精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個(gè)龐大而長(zhǎng)期的課題，隨著新的科學(xué)技術(shù)與醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的不斷涌現(xiàn)，其外延將隨之不斷變化和發(fā)展。作為影響國(guó)人健康的重大慢病，精準(zhǔn)糖尿病醫(yī)學(xué)研究迫在眉睫，應(yīng)得到格外重視。發(fā)揮我國(guó)臨床樣本豐富的優(yōu)勢(shì)，在有效資源的支持，以及來(lái)自科學(xué)家、醫(yī)學(xué)家以及患者群的有力而持久的時(shí)間、精力和智慧的投入下，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將推動(dòng)糖尿病診療模式的變革，最終促進(jìn)國(guó)人健康。