歐盟警告SGLT2抑制劑下肢截肢風(fēng)險

　　2017年2月24日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布信息，稱使用卡格列凈、達格列凈和恩格列凈的2型糖尿病患者下肢截肢（主要累及腳趾）的風(fēng)險升高。

　　卡格列凈、達格列凈和恩格列凈均為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT2）抑制劑，該蛋白能夠?qū)⑵咸烟菑哪蛞褐形栈匮褐?。SGLT2抑制劑能夠阻斷腎臟中的SGLT2，當(dāng)腎臟過濾血液時，這些藥物可使更多的葡萄糖從尿液中排出，從而降低血糖水平。

　　由于在兩項臨床試驗CANVAS（卡格列凈心血管評估研究）和CANVAS-R中發(fā)現(xiàn)使用卡格列凈的患者下肢截肢（主要累及腳趾）的病例增多，所以歐盟開展了對SGLT2抑制劑的審查。該審查涵蓋了下列含SGLT2抑制劑的藥物：Ebymect（達格列凈／二甲雙胍）、Edistride（達格列凈）、Forxiga（達格列凈）、Invokana（卡格列凈）、Jardiance（恩格列凈）、Synjardy（恩格列凈／二甲雙胍、Vokanamet（卡格列凈／二甲雙胍）和Xigduo（達格列凈／二甲雙胍）。

　　CANVAS是一項仍在進行的長期研究，目的是探索卡格列凈是否能減少心血管疾病。在2009-2010年期間，CANVAS在下列歐盟國家獲得批準(zhǔn)：比利時、捷克共和國、愛沙尼亞、法國、德國、匈牙利、盧森堡、荷蘭、挪威、波蘭、西班牙、瑞典和英國。該研究將卡格列凈和安慰劑分別與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用，比較二者在較高心臟風(fēng)險的糖尿病患者中的療效，研究入選了約4300例患者。截至2016年9月，卡格列凈100mg／日和300mg／日的下肢截肢的發(fā)生率分別為7/1000患者年和5/1000患者年，與之相比安慰劑為3/1000患者年（1患者年相當(dāng)于1名患者接受給藥1年）。

　　CANVAS-R研究也是一項正在進行的研究，研究人群與CANVAS相似，入選了超過5800名患者。該研究獲批在下列歐盟國家開展：比利時、捷克共和國、法國、德國、匈牙利、荷蘭、波蘭、西班牙、瑞典和英國。研究的目的是在接受標(biāo)準(zhǔn)治療、血糖控制不佳且心血管疾病風(fēng)險升高的2型糖尿病患者中，評估卡格列凈與安慰劑相比對蛋白尿進程（尿液中出現(xiàn)白蛋白，是腎臟疾病的早期癥狀）的療效。截至2016年9月，卡格列凈組的下肢截肢的發(fā)生率為8/1000患者年，安慰劑組為4/1000患者年。

　　上述兩項研究給出的下肢截肢的發(fā)生率均基于中期數(shù)據(jù)，最終發(fā)生率將根據(jù)對最終研究數(shù)據(jù)的分析來確定。

　　所有糖尿病患者（特別是糖尿病控制不佳和存在心臟及血管疾病的患者）發(fā)生感染和潰瘍（瘡瘍）并導(dǎo)致截肢的風(fēng)險均較高。尚不清楚卡格列凈導(dǎo)致該風(fēng)險升高的作用機制。在同類藥物達格列凈和恩格列凈的研究中，未見下肢截肢病例增多。然而，迄今可獲得的數(shù)據(jù)有限，該風(fēng)險可能也適用于同類其他藥物。預(yù)計從正在進行的針對卡格列凈、達格列凈和恩格列凈的研究中可以獲得更多數(shù)據(jù)。

　　歐盟提醒使用這些藥物的患者定期檢查足部，并按照醫(yī)生的建議進行日常預(yù)防性足部護理。如果發(fā)現(xiàn)足部有任何傷口、變色或疼痛，也應(yīng)該告知其醫(yī)生。

　　潛在的腳趾截肢風(fēng)險升高的警告將被列入這些藥物的處方信息中。下肢截肢也將列入卡格列凈處方信息的偶見不良反應(yīng)（發(fā)生率為1/100~1/1000）中。如果患者出現(xiàn)明顯的足部并發(fā)癥，如感染或皮膚潰瘍，醫(yī)生可能會考慮中止卡格列凈的治療。（EMA網(wǎng)站）

　　英國提醒丁溴東莨菪堿注射液對基礎(chǔ)性心臟病患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險

　　2017年4月，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MAHR）發(fā)布信息，警示有基礎(chǔ)性心臟病的患者使用丁溴東莨菪堿注射液有嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，并已修改了產(chǎn)品說明書。

　　丁溴東莨菪堿（靜脈注射或肌肉注射）適用于急性肌肉痙攣，如腎或膽絞痛；在放射學(xué)上用于梗阻的鑒別診斷并減少腎盂造影所引起的痙攣和疼痛；還可用于其他可能存在痙攣問題的診斷程序（如胃十二指腸鏡檢查）。截止到2017年2月，英國已收到9例患者接受丁溴東莨菪堿注射液后死亡的報告（包括一例驗尸報告）。其中，大多說病例報告的致死性不良反應(yīng)為急性心肌梗死或心搏停止。丁溴東莨菪堿注射液可引起的不良反應(yīng)包括心動過速、低血壓和過敏反應(yīng)?；A(chǔ)性心臟?。ㄈ缧牧λソ?、冠心病、心律失常、高血壓）患者的這些反應(yīng)可能會更加嚴(yán)重。一些報告指出，與無冠心病的患者相比，基礎(chǔ)性冠心病患者中過敏反應(yīng)的致死可能性更大1,2。

　　給醫(yī)務(wù)人員的建議：

　　丁溴東莨菪堿注射液可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括心動過速、低血壓和過敏反應(yīng)；

　　這些不良影響可能導(dǎo)致基礎(chǔ)性心臟病患者（如心力衰竭、冠心病、心律失常或高血壓患者）的致死性結(jié)局；

　　心臟病患者應(yīng)慎用丁溴東莨菪堿注射液；

　　對這些患者進行監(jiān)測，并確保急救設(shè)備處于備用狀態(tài)，且經(jīng)過設(shè)備使用培訓(xùn)的人員可隨時響應(yīng)；

　　心動過速患者仍禁用丁溴東莨菪堿注射液。

　　1.MuellerUR.Cardiovasculardiseaseandanaphylaxis.CurrOpinAllergyClinImmunol2007;7:337–41.

　　2.TriggianiM,etal.Allergyandthecardiovascularsystem.ClinExpImmunol2008;153:7–11.（MHRA）

　　澳大利亞提示維莫非尼用于放療患者可能出現(xiàn)輻射損傷風(fēng)險

　　2017年2月，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）就維莫非尼（vemurafenib）用于放療患者可能出現(xiàn)輻射損傷一事發(fā)布提示，稱國際上已有放療患者在使用維莫非尼前、給藥時或給藥后發(fā)生放射治療回憶反應(yīng)和輻射增敏作用的報道。

　　維莫非尼是低分子量口服BRAF（注：一種人類最重要的原癌基因）絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，適用于具有BRAFV600基因突變、無法切除或轉(zhuǎn)移性的IIIC期或IV期黑色素瘤，商品名為“佐博扶”（Zelboraf）。產(chǎn)品說明書中已注明該藥可能存在放射毒性增強的潛在風(fēng)險，包括發(fā)生放射治療回憶反應(yīng)和輻射增敏作用。廠家近期更新了說明書的警示部分，以強化這一信息。

　　放射治療回憶反應(yīng)是指發(fā)生在既往接受過輻射的區(qū)域的急性炎癥反應(yīng)，發(fā)生較少、且難以預(yù)期。輻射增敏作用是指大于預(yù)期嚴(yán)重程度的局部放療損傷反應(yīng)。

　　產(chǎn)品說明書中指出，“大多數(shù)‘報告放射治療回憶反應(yīng)和輻射增敏作用的病例’中，患者接受的放療方案≥2Gy／日（大分割放療方案）。”當(dāng)前報告的大多數(shù)病例屬于皮膚損傷，但部分病例因累及內(nèi)臟器官而導(dǎo)致致死性結(jié)局。

　　TGA建議，對于正在接受、或?qū)⒁邮芊派渲委煹幕颊?，醫(yī)生需慎重使用維莫非尼。（澳大利亞治療產(chǎn)品管理局網(wǎng)站）

　　加拿大警示超快代謝者使用曲馬多的呼吸抑制風(fēng)險

　　加拿大衛(wèi)生部2017年2月22日發(fā)布信息，稱關(guān)于CYP2D6超快速代謝者的呼吸抑制風(fēng)險的相關(guān)信息已納入了加拿大含曲馬多產(chǎn)品信息中。

　　CYP2D6超快速代謝者能更迅速地將曲馬多轉(zhuǎn)化為更強效的阿片代謝物氧去甲基曲馬多。這種快速轉(zhuǎn)化可導(dǎo)致超出預(yù)期的阿片樣副作用，包括危及生命的呼吸抑制。

　　這種CYP2D6表型的流行率非常不均衡，據(jù)估計，華裔、日裔和西班牙裔的流行率為0.5%-1%，白人為1%-10%，非裔美國人為3%，北非裔、埃塞俄比亞裔和阿拉伯裔為16%-28%。其他種族人群無可用數(shù)據(jù)。