6類口服降糖藥的16個(gè)治療誤區(qū)！

2017-07-11 來(lái)源：藥評(píng)中心標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥聯(lián)盟

摘要：SGLT2抑制劑作為即將在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的新型藥物，可選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄。

　　3月10日~12日，“華東內(nèi)分泌代謝病論壇暨中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)糖尿病分會(huì)年會(huì)”在江蘇無(wú)錫召開。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院的劉禮斌教授為各位同道帶來(lái)了《糖尿病常用口服藥治療中的認(rèn)識(shí)誤區(qū)》的精彩演講，分享了口服降糖藥治療的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，以下是小編整理的重要內(nèi)容。

　　目前已上市的降糖藥物有哪些？特點(diǎn)是什么？

　　二甲雙胍

　　作為指南推薦的2型糖尿病治療首選藥物，雙胍類藥物主要通過以下三個(gè)途徑降低血糖：

　　1.降低血漿游離脂肪酸和增加脂肪氧化；

　　2.抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出；

　　3.提高外周組織葡萄糖利用。

　　認(rèn)識(shí)誤區(qū)：

　　1.二甲雙胍有肝功能損害？

　　其實(shí)二甲雙胍并不經(jīng)過肝臟代謝，但說明書提出有肝臟疾病者應(yīng)避免使用。

　　而薈萃分析研究顯示，二甲雙胍減輕非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血脂，減輕肝損害；相關(guān)薈萃分析也指出，二甲雙胍會(huì)降低糖尿病伴肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)；指南和共識(shí)也指出，二甲雙胍無(wú)肝毒性，但血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限避免使用。

　　2.二甲雙胍有腎損害？

　　二甲雙胍主要以原形由腎臟排泄，清除迅速，12-24h大約可清除90%，但其本身對(duì)腎臟并沒有毒性。大量臨床研究證實(shí)，肝腎功能正常的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用二甲雙胍，都不會(huì)在肝腎功能造成損害。

　　表3.各國(guó)指南對(duì)二甲雙胍在不同腎功能分期的使用推薦

　　3.二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒？

　　目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損[eGFR＜45ml/min(1.73m2)]和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病易發(fā)生乳酸的繼續(xù)，此時(shí)不建議使用二甲雙胍。

　　相關(guān)薈萃分析表明長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)多項(xiàng)研究表明，二甲雙胍在腎臟禁忌證患者中使用，乳酸性酸中毒發(fā)生頻率不高。

　　4.老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍？

　　二甲雙胍對(duì)老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它本身的低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)對(duì)老年人是獨(dú)特的益處。但對(duì)于80歲以上的高齡患者，建議定期檢測(cè)腎功能。

　　5.偏瘦或體重正常患者不能用二甲雙胍？

　　對(duì)于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍確實(shí)表現(xiàn)出一定的減重效果。但對(duì)于體重正常的糖尿病患者，二甲雙胍沒有過度減重的風(fēng)險(xiǎn)。

　　注意：2017年ADA更新的指南中，建議在長(zhǎng)期使用二甲雙胍治療時(shí)，補(bǔ)充VitB12以預(yù)防其缺乏。

　　磺脲類

　　磺脲類藥物作用機(jī)制

　　認(rèn)識(shí)誤區(qū)：

　　1.所有磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)都一樣？

　　不同磺脲類低血糖發(fā)生率存在差異，新型磺脲類藥物低血糖發(fā)生率相對(duì)較低，如二代的格列喹酮、三代的格列美脲低血糖風(fēng)險(xiǎn)比一代的氯磺丙脲的發(fā)生率低。

　　2.磺脲類藥物會(huì)加速β細(xì)胞衰竭？

　　UKPDS16的6年隨訪顯示，磺脲類、二甲雙胍或單純飲食治療，β細(xì)胞功能都會(huì)隨著秉承的進(jìn)展呈進(jìn)行性衰竭。

　　圖2.磺脲類并未加速T2DM患者β細(xì)胞功能衰退

　　3.磺脲類藥物會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)？

　　2006-2011年發(fā)表的5項(xiàng)大型臨床研究：ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT、RECORD研究提示，磺脲類藥物不會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。

　　噻唑烷二酮類（TZDs）

　　認(rèn)識(shí)誤區(qū)：

　　1.TZDs會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)？

　　2007年NEJM發(fā)表的一篇薈萃分析研究結(jié)果顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

　　這個(gè)風(fēng)波癮大美國(guó)FDA及其他主要國(guó)家的藥政機(jī)構(gòu)改變了沿襲多年的以控制血糖水平作為批準(zhǔn)這類藥物的標(biāo)準(zhǔn)。

　　時(shí)間到了2008年，F(xiàn)DA的心血管安全指南建議藥企必須提供證據(jù)表明，其研發(fā)的2型糖尿病新藥在治療糖尿病過程中出現(xiàn)的難以接受的心血管方面疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加與該藥物無(wú)關(guān)；并在2-3期臨床試驗(yàn)后，應(yīng)對(duì)心血管時(shí)間進(jìn)行可靠的薈萃分析。

　　風(fēng)波的高潮發(fā)生于2013年7月，Circulation發(fā)表研究報(bào)告，在對(duì)BARI2D臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的因果分析中，羅格列酮用藥超過5年的患者與不服用任何噻唑烷二酮類藥物的患者相比，二者死亡的風(fēng)險(xiǎn)相等，而且這款藥物似乎還能降低心肌梗死和中風(fēng)的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)。

　　2013年11月26日，F(xiàn)DA發(fā)表聲明，撤回對(duì)羅格列酮的處方限制。PROactive研究及亞組數(shù)據(jù)結(jié)果也提示：某些TZD類藥物在某些條件下可以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　注意：2017年ADA更新的指南提到，在有胰島素抵抗且有卒中或短暫腦缺血的非糖尿病患者，（吡格列酮）降低卒中和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.TZDs會(huì)增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)？

　　一波剛平，一波又起……

　　2015年7月21日，JAMA在線發(fā)表了吡格列酮膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)10年研究結(jié)果，終結(jié)了此前中期研究分析中對(duì)吡格列酮增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，但卻發(fā)現(xiàn)它可能增加前列腺及胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)……

　　注意：腎衰患者慎用TZD類！在腎衰時(shí)使用代謝可不受影響，但可因水鈉潴留增加心衰風(fēng)險(xiǎn)。

　　α-糖苷酶抑制劑

　　α-糖苷酶抑制劑降糖的作用機(jī)制如下：

　　1.競(jìng)爭(zhēng)性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶；

　　2.延緩葡萄糖吸收；

　　3.抑制碳水化合物分解；

　　4.延緩葡萄糖和果糖吸收；

　　5.不影響乳糖的消化吸收。

　　認(rèn)識(shí)誤區(qū)：

　　1.老年人使用劑量需要改變？

　　在老年人患者中使用無(wú)需調(diào)整服藥劑量和次數(shù)，亦不增加低血糖的發(fā)生，且耐受性良好。

　　2.肝功能損害？

　　在接受阿卡波糖每日150-300mg治療的患者中觀察到個(gè)別患者發(fā)生與臨床相關(guān)的肝功能檢查異常，但這種異常在阿卡波糖的治療過程中是一過性的。

　　如果3次超過正常高限，應(yīng)考慮在用藥的前6-12個(gè)月內(nèi)檢測(cè)肝酶的變化。一般停藥后肝酶值就會(huì)恢復(fù)正常。

　　注意：患有嚴(yán)重的疝氣、腸梗阻和腸潰瘍等疾病的患者不能使用這類藥物。

　　DPP-4抑制劑

　　認(rèn)識(shí)誤區(qū)：

　　1.降糖效果較弱？

　　相關(guān)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析納入27項(xiàng)研究工7136名患者隨機(jī)接受DPP-4抑制劑治療，結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑在降低HbA1c方面的力量并不弱，與磺脲類或吡格列酮相似，同時(shí)不會(huì)影響體重。

　　2.胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)？

　　ADA/EASD/IDF關(guān)于incretin治療與胰腺疾病的立場(chǎng)聲明表示：未發(fā)現(xiàn)incretin藥物與胰腺炎有直接關(guān)聯(lián)。若患者在使用過程中出現(xiàn)劇烈腹痛等急性胰腺炎的典型癥狀時(shí)，需停用這類藥物并作相關(guān)檢查。

　　3.心衰風(fēng)險(xiǎn)？

　　2016年4月，F(xiàn)DA要求對(duì)含有沙格列汀和阿格列汀兩種藥物成分的藥品中增加“可能會(huì)導(dǎo)致心衰風(fēng)險(xiǎn)增高”的安全警示內(nèi)容。

　　盡管最新的Meta分析結(jié)果顯示DPP-4抑制劑總體不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，但SAVOR研究提示：在特定條件及特定患者狀態(tài)中需要注意應(yīng)用沙格列汀致心衰風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性。

　　SAVOR-TIMI53研究的次要終點(diǎn)顯示，沙格列汀組較安慰劑組，因心衰住院患者的比例顯著增加！但是，SAVOR研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀不會(huì)增加心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)；無(wú)論有無(wú)心衰病史，心血管主要終點(diǎn)次要復(fù)合終點(diǎn)兩組均無(wú)差異。

　　SGLT2抑制劑

　　SGLT2抑制劑作為即將在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的新型藥物，可選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄。

　　認(rèn)識(shí)誤區(qū)：

　　使用SGLT2抑制劑會(huì)引起腎損傷？

　　FDA在2016年7月在坎格列凈、達(dá)格列凈藥品標(biāo)簽上添加警告，提示它們可能導(dǎo)致急性腎損傷。

　　EMPA-REGOUTCOME研究則提示，恩格列凈可減少腎臟疾病的進(jìn)展：與安慰劑組相比，開始腎臟替代療法（例如透析）的患者比例下降55%，血肌酐加倍的患者比例下降44%，而進(jìn)展為出現(xiàn)大量白蛋白尿的患者比例下降38%。

　　無(wú)論是傳統(tǒng)藥物二甲雙胍，還是新型藥物如SGLT2抑制劑類，了解禁忌證和辨析認(rèn)識(shí)中的誤區(qū)對(duì)臨床2型糖尿病的治療都十分有益，隨著各項(xiàng)研究的發(fā)展，未來(lái)口服藥物治療一定會(huì)更加精準(zhǔn)，更加完善！