若干遺傳性障礙是以伴發(fā)肌張力障礙和帕金森癥為特點(diǎn)的。目前這些障礙的遺傳基礎(chǔ)已得到確定。這些障礙包括公認(rèn)的伴發(fā)肌張力障礙-帕金森綜合癥的“神經(jīng)功能”疾病，比如由GTP環(huán)水解酶1（GCH1）基因突變引發(fā)多巴反應(yīng)性肌張力障礙，以及主要表現(xiàn)為帕金森綜合征并伴有肌張力障礙特征的神經(jīng)變性疾病等。這些“帕金森綜合征-肌張力障礙”經(jīng)常出現(xiàn)在帕金森基因PARK2和PINK1基因突變攜帶者中。

　　由于肌張力障礙是帕金森病-肌張力障礙的臨床表現(xiàn)，而多巴反應(yīng)性肌張力障礙患者則僅有帕金森癥狀，所以僅根據(jù)臨床情況是難以對(duì)個(gè)別患者進(jìn)行分類的。肌張力障礙和帕金森病之間的界限可能因此比之前所想像的更難確定，這就要求對(duì)病人要有更詳細(xì)的縱向表型記錄。

　　實(shí)際上來(lái)說(shuō)，盡管隨著新一代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)和診斷測(cè)試實(shí)用性的增強(qiáng)，產(chǎn)出了大量的遺傳數(shù)據(jù)，但是對(duì)基因型－表型的系統(tǒng)性評(píng)估卻落后于遺傳學(xué)的進(jìn)展，而且大多數(shù)結(jié)果并未被轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐中。在這個(gè)問(wèn)題上，來(lái)自于Brain的Mencacci等人妥帖地描述了在GCH1基因突變攜帶者突出的帕金森綜合征現(xiàn)象。

　　鑒于多巴反應(yīng)性肌張力障礙的患者的親屬會(huì)有純粹的“帕金森氏病”癥狀出現(xiàn)的現(xiàn)象，他們系統(tǒng)地收集和研究了四個(gè)隱含GCH1基因突變的無(wú)關(guān)血統(tǒng)，并且回顧了類似的文獻(xiàn)報(bào)告。該研究總共有8例來(lái)自不同種族并以帕金森病為主導(dǎo)的病例。他們都主要在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密度或攝取氟等多方面表現(xiàn)為非對(duì)稱降低。

　　這些情況與多巴胺神經(jīng)元變性保持一致?；谶@一發(fā)現(xiàn)，作者推測(cè)，散發(fā)的帕金森氏病，也可能是由GCH1基因突變引起的。為了驗(yàn)證此觀點(diǎn)，他們?cè)u(píng)估了已有的1318位帕金森氏病患者樣本和1635位對(duì)照組樣本的全外顯子組數(shù)據(jù)的GCH1基因突變情況，也加入了來(lái)自ExomeVariantServer(EVS)的4300個(gè)附加對(duì)照數(shù)據(jù)集。

　　這項(xiàng)研究尋找到11對(duì)GCH1雜合非同義突變，其中10對(duì)在帕金森氏癥患者可檢測(cè)到，僅有3對(duì)存在于對(duì)照組中，另有兩對(duì)在實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組中被同時(shí)發(fā)現(xiàn)。在帕金森氏癥患者的報(bào)告中，推算出的GCH1基因突變的頻率(0.75%)明顯高于對(duì)照組(0.1%)。

　　接著，使用了更為保守的方法用于這項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，這種算法只統(tǒng)計(jì)那些單獨(dú)存在于帕金森氏癥患者中，并且通過(guò)作者使用的四種生物信息學(xué)預(yù)測(cè)方法檢驗(yàn)有致病性的GCH1突變。

　　統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示在這些患者中僅僅有0.38%突變頻率。然而,若與聯(lián)合對(duì)照組(已有和EVS庫(kù)內(nèi))相比時(shí)，這種頻率差異仍然顯著(P=0.001;Fisher精確檢驗(yàn))。實(shí)際上，毫無(wú)疑問(wèn)帕金森綜合癥是多巴反應(yīng)性肌張力障礙的一個(gè)重要特性，它甚至是GCH1基因突變唯一的表現(xiàn)。

　　但是，由于外顯率的下降、GCH1表達(dá)量的變化程度較大，以及它們?cè)趯?shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中總的來(lái)說(shuō)都比較罕見(jiàn)等因素，他們的出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)低于關(guān)聯(lián)分析中的單核苷酸多態(tài)性頻率。

　　這恰好佐證了GCH1突變與帕金森病之間存在因果關(guān)系而并不僅有關(guān)聯(lián)關(guān)系。無(wú)獨(dú)有偶，Tadic等人（2012）在最近的一次全面回顧多巴反應(yīng)性肌張力障礙相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一些有趣的帕金森癥臨床流行病學(xué)細(xì)節(jié)：

　　第一，帕金森綜合癥相對(duì)來(lái)說(shuō)，在GCH1突變攜帶者較常見(jiàn)（27％罹患帕金森綜合征，82％則有肌張力障礙）；第二，帕金森綜合征的頻率取決于肌張力障礙發(fā)病年齡（26％的基因GCH1突變攜帶者于15歲之前發(fā)病，53%病患于15歲之后發(fā)病）。

　　在我們研究的15個(gè)GCH1基因突變攜帶者組中，9例具有明顯的帕金森綜合征臨床癥狀，包括兩例明顯的、典型的可以診斷為特發(fā)性帕金森病的帕金森綜合征病患。值得注意的是，我們的兩例“帕金森氏癥”其中的一位攜帶已知c.206C>T;p.P69LGCH1突變的病患曾在6歲時(shí)首次出現(xiàn)腳張力障礙。肌張力障礙癥狀僅表現(xiàn)為輕微的進(jìn)展，每天幾乎沒(méi)有變化。

　　在她20歲的時(shí)候首先是左手靜止性和動(dòng)作性震顫，緊接著發(fā)展到全身。病人在30歲左右懷孕過(guò)后，全身性運(yùn)動(dòng)遲緩日漸明顯，這時(shí)候開(kāi)始接受左旋多巴治療。最初良好的治療反應(yīng)僅持續(xù)了幾個(gè)月，之后的治療過(guò)程中需要增加劑量，幾年后卻導(dǎo)致廣義左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙。

　　現(xiàn)在，在病人63歲的時(shí)候，由于反應(yīng)遲鈍，出現(xiàn)了僵直和姿勢(shì)不穩(wěn)并伴有的顯著行走困難的癥狀。事實(shí)上，我們的病例報(bào)告和Mencacci等人所述非常類似。他們所研究的幾個(gè)的患者也是最初表現(xiàn)出早發(fā)性肌張力障礙，接著是帕金森綜合征特征的出現(xiàn)和發(fā)展，甚至后來(lái)在表型上呈現(xiàn)主導(dǎo)地位，從而診斷為帕金森氏病。

　　除了導(dǎo)致廣泛的運(yùn)動(dòng)癥狀和多樣化病程之外，GCH1基因突變也可保持完全隱形，這種現(xiàn)象稱為外顯率降低。雖然外顯率降低是公認(rèn)的，特別是在男性病例中的典型表現(xiàn)，但對(duì)于罹患多巴反應(yīng)性肌張力障礙的個(gè)體來(lái)說(shuō)，這一現(xiàn)象難以預(yù)測(cè)。這給那些為突變攜帶者家庭提供咨詢服務(wù)工作的人員帶來(lái)了挑戰(zhàn)，并且使得（新）GCH1突變的潛在致病性評(píng)估更加復(fù)雜。

　　下文是我們所研究的一個(gè)無(wú)癥狀但攜帶GCH1基因突變體（c.610G5A;p.V204I）的案例：此突變是Mencacci等人在他們的外顯子組測(cè)序?qū)嶒?yàn)中發(fā)現(xiàn)的，它是一種在3/10的帕金森病人當(dāng)中可能復(fù)發(fā)致病的突變。這種突變也在EVS對(duì)照組中被發(fā)現(xiàn)，它也有另一種可能是罕見(jiàn)的良性變異。

　　神奇的是，Mencacci等人研究的的先證實(shí)驗(yàn)（2014年）找到了一例復(fù)合雜合狀態(tài)pV204I的變化。但是，該病人的病癥并不嚴(yán)重，僅呈現(xiàn)典型多巴反應(yīng)性肌張力障礙形式，未見(jiàn)復(fù)合雜合體的GCH1突變攜帶者通常具有的嬰兒發(fā)病表型。這讓我們對(duì)特殊突變的致病原理又產(chǎn)生了疑問(wèn)。

　　其他單基因遺傳性肌張力障礙也可伴有帕金森病的跡象，這進(jìn)一步增加肌張力障礙和帕金森病之間的關(guān)系復(fù)雜性。例如，DYT1型肌張力障礙患者最初是由于突出的肌張力障礙震顫而誤診為帕金森氏癥。同樣地，由于ε-肌聚糖基因的發(fā)生突變而患有肌陣攣-肌張力障礙的病人也會(huì)表現(xiàn)出帕金森特征，甚至可能對(duì)高劑量的左旋多巴治療反應(yīng)良好。

　　這些例子再次強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)在判斷運(yùn)動(dòng)障礙確切原因時(shí)發(fā)揮的重要性。在Mencacci等人的文章中最后一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是：神經(jīng)退行性疾病是否為GCH1基因突變的結(jié)果。

　　印證這一觀點(diǎn)的是，這四個(gè)病人均被記錄到突觸前多巴胺不足，正如他們?cè)谖墨I(xiàn)中鑒定的四個(gè)案例。（此外）一些我們自己的病人表現(xiàn)出鏡像運(yùn)動(dòng)和發(fā)育運(yùn)動(dòng)障礙，甚至癡呆，這些特征通常都是出現(xiàn)在神經(jīng)退行性病變的狀況下的，這就進(jìn)一步證實(shí)上述想法。

　　有趣的是，帕金森病的跡象也被報(bào)道為在GCH1基因突變攜帶者后續(xù)治療中一種相對(duì)而言比較常見(jiàn)的殘留運(yùn)動(dòng)征象，與年齡發(fā)病相關(guān)的頻率范圍為17-24％。Mencacci以及其他人。提出了有趣的假說(shuō)，即一些GCH1基因突變的攜帶者（開(kāi)始）是能夠補(bǔ)償突變的所帶來(lái)的影響的，例如GCH1基因的單倍劑量不足，但幾十年之后會(huì)逐漸發(fā)展為神經(jīng)退行性病變。

　　對(duì)潛在的腦網(wǎng)絡(luò)的變化和潛在的補(bǔ)償機(jī)制失敗的充分了解，會(huì)幫助預(yù)測(cè)疾病的臨床表現(xiàn)和個(gè)人突變攜帶者基因表達(dá)。在這樣的背景下，對(duì)擁有不同表型諸如非顯性、肌張力障礙、主導(dǎo)性帕金森癥狀的GCH1突變攜帶者所做的前瞻性臨床分析、詳細(xì)神經(jīng)影像診斷以及電生理檢測(cè)而得到的各種結(jié)果都可作為他們潛在的內(nèi)表型。

　　更重要的是，即使在今天，這些調(diào)查結(jié)果和注意事項(xiàng)是否具有臨床意義：神經(jīng)退行性疾病是否能被多巴胺替代療法所控制？至少目前有報(bào)道顯示：早期治療可減少甚至阻止兒童復(fù)合雜合GCH1基因突變所引起的發(fā)育遲緩，這表明低劑量左旋多巴治療可能作為一種預(yù)防性措施，同樣適用于非顯型雜合GCH1基因突變攜帶者