臨床上常見的能引起胃腸黏膜損傷的藥物主要有三類：抗血小板藥物、非甾體抗炎藥及糖皮質(zhì)激素。近年來質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)廣泛用于藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷的防治[1-3]，那么PPIs具體應該怎么用，你清楚嗎？

　　抗血小板藥物

　　抗血小板藥物在臨床治療中的應用日益廣泛，大量循證醫(yī)學證據(jù)顯示了其在冠心病、血栓栓塞性疾病一級和二級預防中的益處。

　　目前臨床常用的抗血小板藥物主要有四類：抑制血小板花生四烯酸代謝藥物如阿司匹林、特異性抑制ADP活化血小板藥物如噻氯匹定及氯吡格雷、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑如替羅非班及增加血小板內(nèi)環(huán)核苷酸含量藥物如雙嘧達莫及西洛他唑等。

　　各類藥物通過不同的作用機制，發(fā)揮不可替代的臨床療效，但同時也存在增加胃腸道出血的風險，無論是單獨或聯(lián)合應用，無論是短期和長期應用，療效和風險并存，特別是聯(lián)合應用時可能誘發(fā)出血傾向明顯增加。研究提示：氯吡格雷(75mg/d)與阿司匹林(100mg/d)導致消化道出血的危險相似，兩者聯(lián)用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用，其風險增加2-3倍。新型ADP受體拮抗劑，如普拉格雷和替格瑞洛與氯吡格雷比較的大規(guī)模研究提示可進一步降低心血管事件風險，但同時帶來出血風險增加[1]。

　　1抗血小板藥物導致胃腸黏膜損傷的機制[1-3]

　　抗血小板藥物致相關(guān)性胃腸黏膜損傷的機制不同，與藥物本身的性質(zhì)、藥理作用等相關(guān)。

　　阿司匹林主要是對消化道黏膜有直接局部刺激作用，破壞胃黏膜的疏水保護屏障；及抑制血栓素A2(TXA2)的合成，干擾血液凝固的共同作用導致胃腸黏膜損傷。

　　氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管合成和影響潰瘍愈合。ADP受體拮抗劑可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括阿司匹林、非甾體抗炎藥以及幽門螺桿菌感染導致的消化道損傷。

　　替羅非班與非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體高選擇性結(jié)合，阻止血小板聚集、黏附等活化反應，從而導致胃腸道出血。

　　抗血小板凝集藥物聯(lián)合應用，因?qū)ξ改c黏膜損傷的機制不同，對于每一位個體患者而言，三聯(lián)的危險大于雙聯(lián)，雙聯(lián)的危險大于單用。

　　2抗血小板藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷的臨床表現(xiàn)[1]

　　常見癥狀有惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。常見病變有食管炎、消化道糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸狹窄等。

　　消化道潰瘍發(fā)作期，中上腹部可有局限性壓痛，程度不重，其壓痛部位多于潰瘍的位置基本相符。有消化道出血者可有貧血和營養(yǎng)不良的體征。

　　3預防性應用PPIs的藥物方案[1-2]

　　減少抗血小板治療消化道損傷的處理流程

　　為預防或治療阿司匹林所致的胃腸道損傷，PPIs是首選藥物；與單用抗血小板藥物相比，加用PPIs或H2受體拮抗劑可降低上消化道出血危險，而PPIs的療效優(yōu)于H2受體拮抗劑。

　　高危因素

　　年齡大于65歲，消化性潰瘍、潰瘍并發(fā)癥史、幽門螺桿菌感染、吸煙與飲酒等患者，與PPIs聯(lián)合是防范胃腸道損傷的首選方案。

　　對于有潰瘍性疾病史的患者，在開始啟動阿司匹林治療之前，應認真評估胃腸出血的風險，及時給予相應的胃腸保護性治療。應充分評估患者的危險分層、用藥指征、出血的評估和死亡性危險的評估，并規(guī)范給予抗血小板藥物和質(zhì)子泵抑制劑，最大限度地減少抗血小板藥物導致的胃腸道損傷。有潰瘍史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應接受Hp檢測，陽性者須根除Hp。

　　單用阿司匹林：多用于心腦血管疾病及高危因素患者，如沒有禁忌癥，需長期口服給予小劑量阿司匹林(75-150mg/d)。一般患者在前3個月胃腸道副作用發(fā)生率較高，建議此期間有高危因素患者可聯(lián)合PPIs的口服制劑，其后根據(jù)患者個體情況調(diào)整方案。

　　聯(lián)合用藥

　　雙重抗血小板用藥、三聯(lián)抗血小板用藥、抗血小板藥物聯(lián)合抗凝用藥、合并皮質(zhì)類固醇、抗抑郁藥、非甾體抗炎藥等聯(lián)合給藥期間，應選用PPIs口服制劑預防性給藥，以減少胃腸道并發(fā)癥。聯(lián)合用藥導致消化道出血，或有高危因素并行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等情況，則需短期靜脈內(nèi)給予PPIs，前者用于治療，后者是對患者保護性用藥。

　　4治療性應用PPIs的藥物方案[1]

　　發(fā)生抗血小板藥物胃腸黏膜損傷，出現(xiàn)急性消化道出血，一般采用靜脈大劑量給予PPIs治療，有條件可與內(nèi)鏡下止血聯(lián)合持續(xù)靜注，可獲良好對癥治療效果。應注意的關(guān)鍵問題是如何調(diào)整原抗血小板治療方案，特別是對于高?；颊咝杼貏e慎重，方案調(diào)整應考慮：

　　發(fā)生消化道出血后，經(jīng)過積極治療患者情況穩(wěn)定后，所有患者應該考慮盡早恢復抗栓治療，因長期中斷抗栓治療將明顯增加心血管不良事件的風險；

　　根據(jù)消化道損傷的危險和心腦血管疾病的風險，個體化評估是否停用抗血小板藥物、停用時間間期；

　　如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；

　　發(fā)生潰瘍、出血的患者，積極給予PPIs或H2受體拮抗劑，且首選PPIs，同時給予胃黏膜保護劑；

　　出血性疾病患者禁用抗血小板藥物：急性、嚴重出血的患者暫時停用抗血小板藥物；心腦血管疾病的高危患者，在內(nèi)鏡止血和持續(xù)靜脈給予PPIs治療成功后3-7天，在密切防范及監(jiān)測無再出血發(fā)生時，可恢復血小板治療；其他情況7-10天沒有觀察到再出血跡象時，考慮重新開始抗血小板治療[1]；

　　使用阿司匹林導致的消化道出血，非心腦血管疾病的高?；颊?，一般在潰瘍治愈后8周恢復抗血小板治療；對于潰瘍出血復發(fā)危險較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應該給予阿司匹林和PPIs聯(lián)合治療；目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效替代阿司匹林，尤其是作為心血管病一級預防[1]；

　　非消化道小出血例如牙齦出血、痔出血，在局部處理能控制出血時，可不必停止抗血小板治療，如不能完全控制應停用并采取相應措施進行止血；

　　經(jīng)過積極治療仍然不能控制出血，或因血小板功能受到抑制，應考慮輸注新鮮血小板。

　　無論使用哪一種治療方案，要綜合考慮個體患者的病變嚴重程度，權(quán)衡獲益與風險，進行充分的評估和治療過程的密切監(jiān)護，力求得到最大效益，使不良反應降至最低。

　　5PPIs與氯吡格雷的相互作用[1-4]

　　現(xiàn)有的臨床研究尚不能證實聯(lián)合PPIs增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或總死亡率，但PPIs可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血風險方面獲益。

　　從藥理學角度看氯吡格雷是前提藥物，在體內(nèi)通過代謝、氧化水解成具有藥理活性的硫醇衍生物，該活性代謝產(chǎn)物不可逆地與ADP受體結(jié)合，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。此過程受細胞色素P450同工酶系統(tǒng)的調(diào)控，其中CYP2C19起主導作用。

　　PPIs在藥動學和藥效學等方面同樣依賴細胞色素P450同工酶系統(tǒng)，參與PPIs代謝的CYP主要是CYP2C19和CYP3A4。奧美拉唑、蘭索拉唑主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，泮托拉唑具有獨特的硫酸化Ⅱ相代謝旁路，當其他藥物在Ⅰ相代謝時，它可通過Ⅱ相旁路代謝，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭作用；雷貝拉唑主要通過非酶途徑代謝，因此與其他藥物間的相互作用較少。2009年FDA建議“服用氯吡格雷的患者需要聯(lián)合使用PPIs時，應盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑”。

　　藥理學研究證實不同PPIs對氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，但尚無臨床預后終點研究證據(jù)，對于服用氯吡格雷的患者，臨床醫(yī)師應遵循藥物說明書，選擇沒有爭議的PPIs，理論上可以選擇對氯吡格雷影響較小的泮托拉唑和雷貝拉唑，但臨床尚待進一步的研究證實。

　　建議根據(jù)患者具體情況，決定PPIs聯(lián)合應用的時間，高?；颊呖稍诳寡“逯委煹那?個月聯(lián)合使用PPIs，6個月后改為H2受體拮抗劑或間斷服用PPIs[4]。

　　非甾體抗炎藥

　　非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱和降低血小板黏附力作用的藥物，臨床應用廣泛，但其胃腸道副作用也較多。

　　NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷主要是指長期服用NSAIDs后引起胃竇、幽門前、胃體部的損傷；臨床表現(xiàn)多種多樣，也可毫無癥狀，多表現(xiàn)為消化不良、腹脹、腹痛、潰瘍、出血、穿孔等。由于NSAIDs本身具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，導致臨床上常見無痛性潰瘍、出血，嚴重者可危及生命[1]。

　　NSAIDs對胃腸道影響的病理學基礎是使腸道細胞線粒體的氧化磷酸化失耦聯(lián)、抑制保護性前列腺素的合成和增加腸道的通透性。其中NSAIDs對環(huán)氧合酶(COX)活性的抑制是其導致藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷的主要原因、NSAIDs抑制COX活性，減少內(nèi)源性前列腺素(PG)的合成，使PG抑制胃酸分泌、保護細胞及防止有害物質(zhì)損傷胃黏膜的作用減弱[1]。

　　1非甾體抗炎藥分類及胃腸道風險

　　非甾體抗炎藥分為非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-1抑制劑、選擇性COX-2抑制劑、選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑、一氧化氮(NO)釋放型。

　　不同種類藥物對胃腸道黏膜損害的危險程度不一致，將常規(guī)劑量下對胃腸道損害比較輕微的布洛芬引起黏膜糜爛、潰瘍形成、并發(fā)出血的相對危險度，定義為1.0，常用NSAIDs對胃腸道黏膜損害危險系數(shù)如下表所示[1]：

　　2NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷的臨床癥狀

　　NSAIDs相關(guān)性黏膜損傷常表現(xiàn)為消化不良、消化性潰瘍、消化道出血和穿孔、小腸黏膜損傷和大腸黏膜損傷，以消化不良和消化性潰瘍最為常見。其中消化不良常表現(xiàn)為腹部不適、隱痛、惡心、嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等。口服NSAIDs相關(guān)性消化性潰瘍的主要癥狀為上腹部痛，亦可無癥狀，疼痛無節(jié)律性，具有以下特點：

　　胃潰瘍多于十二指腸潰瘍，服用NSAIDs的人群比一般人群胃潰瘍發(fā)病率高40倍，十二指腸潰瘍發(fā)病率高8倍，而在臨床鏡檢過程中，腸潰瘍多于胃潰瘍，尤其是出血者；

　　胃竇部多見；

　　潰瘍易發(fā)生出血或穿孔；

　　潰瘍易發(fā)生在老年婦女、有潰瘍史、吸煙、飲酒或接受糖皮質(zhì)激素治療者[1]。

　　消化道出血和穿孔是消化道潰瘍的嚴重并發(fā)癥，可表現(xiàn)為大便潛血陽性或黑便，亦可為柏油樣便、嘔血或多次血便，其中最兇險者為黏膜下橫頸動脈破裂出血，需內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)。

　　根據(jù)病程可分為急性損害和慢性損害[1]：

　　NSAIDs引起相關(guān)性胃腸黏膜損傷的個體差異大，對于一些胃腸功能障礙的患者，其首次使用就可以導致胃腸黏膜損傷的發(fā)生，對于一些耐受性良好的患者，長期使用NSAIDs也未見黏膜損傷的發(fā)生。所以在使用NSAIDs時，應對患者進行評估，根據(jù)患者具體情況制訂個體化防治方案。

　　3NSAIDs相關(guān)性胃腸道黏膜損傷的預防[1]

　　一般措施

　　嚴格掌握用藥適應證，高危者應慎用或選用對胃腸黏膜損害較小的代用品；

　　NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損害，通常呈劑量依賴關(guān)系，所以用藥劑量不宜過大，應從各種NSAIDs治療的最小有效劑量開始用藥；

　　避免同時應用多種NSAIDs；

　　避免與抗凝劑或皮質(zhì)類固醇合用；

　　改變給藥時間、途徑和藥物劑型，如餐后給藥、肛門給藥、皮膚給藥及靜脈給藥，都可不同程度降低NSAIDs對胃腸道的損害。

　　選用對胃腸道毒性較低的NSAIDs：布洛芬、雙氯芬酸鈉的胃腸道毒性相對較低；萘丁美酮和美洛昔康引起胃腸道不良反應比傳統(tǒng)NSAIDs少；此外，應用選擇性COX-2抑制劑如塞來昔布可進一步提高胃腸道的安全性。

　　預防性用藥方案[1-2]

　　NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的危險因素包括：既往消化道并發(fā)癥，年齡，同時應用抗凝劑、糖皮質(zhì)激素和其他NSAIDs（包括低劑量和高劑量阿司匹林），以及慢性病特別是心血管疾等；Hp感染會增加NSAIDs和阿司匹林相關(guān)消化道并發(fā)癥的風險，是一個獨立的危險因素，在接受長期NSAIDs和阿司匹林治療前檢查并根除Hp對患者有益。

　　NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的風險等級及預防建議

　　同時有心血管風險及胃腸道風險患者的預防

　　4NSAIDs相關(guān)胃黏膜損傷患者的治療[1]

　　停用、減量或換用NSAIDs

　　首先根據(jù)患者使用NSAIDs的治療目的評估患者是否可以停用NSAIDs；對于強直性脊柱炎、骨性關(guān)節(jié)炎或進行抗凝治療的患者，均須長期使用NSAIDs治療，在其發(fā)生NSAIDs相關(guān)的胃腸黏膜損傷時，應考慮藥物治療。

　　藥物治療

　　常用的藥物有胃黏膜保護劑、抑酸劑、促胃腸動力藥、促凝血藥物、生長抑素等，可根據(jù)損害的部位及癥狀選用藥物。

　　上消化道潰瘍的治療藥物有胃黏膜保護劑、抑酸劑等應用。下消化道潰瘍的治療藥物有腸道黏膜保護劑、腸道微生態(tài)制劑。針對幽門螺桿菌(Hp)陽性的患者，應給予根除治療。消化道出血的治療可使用抑酸劑、促凝血藥物、生長抑素、內(nèi)鏡下噴灑藥或注射藥物或介入治療。

　　NSAIDs所致消化道出血，短期內(nèi)再出血發(fā)生率要比其他原因高，特別是口服阿司匹林的患者，促凝血藥物應及時和盡早應用。

　　手術(shù)治療

　　穿孔、梗阻、大出血等需要手術(shù)治療。

　　大量研究表明，PPIs對NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷預防及治療均有效果，它具有高效抑制胃酸分泌、擴張胃黏膜血管、改善胃黏膜血流、增加內(nèi)源性前列腺素合成等作用，可顯著改善患者的胃腸道癥狀，預防消化道出血，提高胃黏膜對NSAIDs的耐受性；PPIs還可能通過抑制胃黏液分泌，提高黏膜的巰基生物利用度，糾正被NSAIDs擾亂的細胞生長周期動力學等來保護胃黏膜。

　　糖皮質(zhì)激素

　　糖皮質(zhì)激素(GCs)是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類含固醇類激素，生理情況下腎上腺皮質(zhì)每日分泌GCs約10mg，起著調(diào)節(jié)機體物質(zhì)代謝、調(diào)控器官發(fā)育功能并參與應激反應，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等重要作用；超生理劑量的外源性GCs作為一種固醇類消炎藥，有抗炎、抑制免疫、抗休克、抗毒素等主要藥理作用。

　　伴隨著GCs的廣泛應用，藥物相關(guān)性胃黏膜損傷逐漸增多，如胃黏膜充血水腫、出血點、消化性潰瘍，乃至出現(xiàn)出血、穿孔等。但究竟GCs是否增加胃腸道潰瘍及出血的危險性一直有爭議。

　　GCs對胃腸黏膜有雙重作用，既有致潰瘍作用又有黏膜保護作用：生理劑量GCs能增加胃液、胰液和其他消化酶的分泌，促進膽汁合成和分泌，增進食欲和消化功能；還能改善黏膜的狀態(tài)，保護黏膜不受應激侵害。大劑量長時間應用GCs則使胃腸黏膜容易受損，發(fā)生潰瘍及出血穿孔并發(fā)癥的概率增加[1]。

　　1外源性GCs致潰瘍作用的危險因素[1]

　　劑量與維持時間：大劑量長期應用GCs增加了胃腸黏膜損傷的發(fā)生風險；

　　聯(lián)合用藥：聯(lián)用NSAIDs大大增加了GCs相關(guān)胃黏膜損傷的風險；

　　Hp感染：Hp能否增加GCs胃黏膜損傷的風險未能得到證實；

　　性別：可能危險因素；

　　某些疾病如慢性阻塞性肺疾病可能使胃腸黏膜易于受GCs損傷；

　　盡管多個因素可能與GCs相關(guān)消化道潰瘍病發(fā)生風險相關(guān)，但GCs劑量和維持時間長短，聯(lián)合NSAIDs是GCs導致消化道潰瘍病及并發(fā)癥的確切危險因素。

　　2使用GCs患者預防性應用PPIs的建議

　　目前對于使用GCs的人群是否要應用PPIs預防胃黏膜損傷，相關(guān)指南并沒有直接證據(jù)，但依據(jù)外源性GCs致潰瘍作用的危險因素，建議：

　　給藥劑量（以潑尼松為例）大于0.5mg/(kg*d)的人群，應予以PPIs預防胃黏膜損傷；

　　GCs聯(lián)用NSAIDs的人群，無論何種劑量，都應予以PPIs預防胃黏膜損傷；

　　長期服用維持劑量：2.5-15mg/d的人群，應密切關(guān)注其胃腸道出血癥狀，必要時予以PPIs[1]。