近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率顯著增加，同時，一些侵襲性亞型乳頭狀癌的發(fā)生率也顯著增加，診斷技術提高使得一些亞臨床甲狀腺癌被早期發(fā)現(xiàn)是重要原因。

　　甲狀腺癌的主要病理學類型包括乳頭狀癌、濾泡癌、低分化癌、未分化/間變性癌和髓樣癌，前三者屬于分化型甲狀腺癌，其中乳頭狀癌和濾泡癌又稱為高分化癌。大于90%的甲狀腺癌屬于高分化癌，臨床表現(xiàn)為惰性過程，手術切除可治愈，即使有區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移，預后仍良好，屬于低度復發(fā)危險因素。高分化癌的某些亞型（包括乳頭狀癌的高細胞型、柱狀細胞型、彌漫硬化型、鞋釘亞型和濾泡癌的廣泛浸潤型）呈現(xiàn)臨床侵襲性過程，有較高復發(fā)率，稱為高分化癌侵襲性亞型，預后較一般高分化癌差，但好于低分化癌，屬于中度復發(fā)危險因素。

　　未分化癌罕見，是惡性度最高的甲狀腺癌，中位生存期不足6個月，即使灶性出現(xiàn)亦提示預后不良，TNM分期直接將其歸入T4期。低分化癌臨床及生物學行為介于高分化癌和未分化癌之間。本文將對甲狀腺癌病理診斷中現(xiàn)存問題進行討論。髓樣癌起源于甲狀腺C細胞，有獨特的生物學行為，不在討論范圍之內(nèi)。

　　一、甲狀腺乳頭狀癌的幾個問題

　　1、需與乳頭狀癌鑒別的“毛玻璃樣核”

　　乳頭狀癌具有特征性的細胞核改變，包括毛玻璃樣核、核大小及形狀不規(guī)則、核增大、核重疊、核溝和核內(nèi)假包涵體。當腫瘤缺乏經(jīng)典的乳頭狀結構，但大多數(shù)細胞具有典型核的改變時，仍可診斷為乳頭狀癌。另一方面，過度強調(diào)核的毛玻璃樣或透明特點時，乳頭狀癌，尤其濾泡亞型易被過診斷。

　　乳頭狀癌型細胞核可見于許多非腫瘤及良性腫瘤性病變，包括結節(jié)性甲狀腺腫（結甲）、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（慢甲炎）以及濾泡性腺瘤（腺瘤）。結甲和腺瘤中的透亮核常比乳頭狀癌的小，核膜輕度不規(guī)則，核溝不常見，并缺乏典型核內(nèi)假包涵體。慢甲炎和橋本甲狀腺炎（橋本）中細胞核也可呈毛玻璃樣改變，并與乳頭狀癌細胞核大小相仿，可為局灶性或彌漫性分布；但前者很少形成境界清楚的結節(jié)，并缺乏纖維間質(zhì)反應，多數(shù)細胞核較圓，大小和形狀較一致，僅見少量核溝，常缺乏核內(nèi)假包涵體。有意思的是，橋本中毛玻璃樣核雖然僅部分符合經(jīng)典乳頭狀癌的標準，但細胞存在RET/PTC重排，這在一定程度上解釋了橋本發(fā)生乳頭狀癌風險增加的原因，但是否應將橋本視為一種癌前病變或鏡下多中心乳頭狀癌尚存爭議。

　　其他少見但需與乳頭狀癌鑒別的病變包括內(nèi)分泌障礙引起的甲狀腺腫和甲狀腺透明變梁狀腫瘤（HTT）。前者鏡下形態(tài)多樣，以實性和微濾泡生長方式為主，可有乳頭狀結構，常伴纖維化，細胞可見顯著不典型性，此時臨床病史十分重要。組織學改變包括背景缺乏膠質(zhì)或膠質(zhì)顯著減少、不典型細胞散在于增生結節(jié)之間而非結節(jié)內(nèi)。HTT具有典型乳頭狀癌型細胞核，細胞學易誤診為乳頭狀癌，但組織學具有特征性，包括小梁狀生長、伸長的細胞、散在致密的透明變物質(zhì)、沙礫體以及Ki-67染色特征性細胞膜和胞質(zhì)著色。HTT曾被認為是乳頭狀癌的一種特殊類型，長期隨訪證實為良性，應與乳頭狀癌區(qū)分開。

　　近年來，甲狀腺術前細針穿刺已逐漸替代術中冷凍切片得到廣泛應用，穿刺道附近的組織學改變需與乳頭狀癌鑒別。在穿刺后的急性期內(nèi)，濾泡細胞反應性地出現(xiàn)核增大、染色質(zhì)顯著空泡化，可酷似乳頭狀癌。新鮮及陳舊性出血、肉芽組織形成等支持修復性改變而非乳頭狀癌。隨著時間推移，穿刺道周圍可出現(xiàn)包膜扭曲、包膜/血管假浸潤、乳頭狀內(nèi)皮細胞增生等。同時存在核的反應性不典型增生和間質(zhì)纖維化時，很容易誤診為癌。因此，當細胞核的改變僅出現(xiàn)于穿刺道附近時，診斷乳頭狀癌需十分警惕。反應性細胞核常為圓形，核仁明顯，缺乏形成良好的核溝和核內(nèi)假包涵體。此外，部分亞型乳頭狀癌細胞核的改變可較輕微，如濾泡亞型、高細胞亞型/柱狀細胞亞型等，因此在診斷時不僅要考慮核的改變，還要綜合考慮其他組織學特征，包括少量真性乳頭結構、深染的膠質(zhì)、硬化性間質(zhì)、浸潤性生長和脈管侵犯等。

　　2、“真假”乳頭狀結構

　　乳頭狀結構是乳頭狀癌的經(jīng)典生長方式，需與乳頭狀增生（PH）鑒別。PH可見于結甲、毒性甲狀腺腫和慢甲炎。濾泡細胞過度增生形成乳頭狀結構時，乳頭軸心內(nèi)常為殘存濾泡和膠質(zhì)，這種乳頭由于缺乏纖維血管軸心而被稱為“假乳頭”，不易與乳頭狀癌混淆。但“真乳頭”（即乳頭間質(zhì)為形成良好的纖維血管軸心）的出現(xiàn)是否一定提示乳頭狀癌呢？答案是否定的。PH和乳頭狀癌均可見到真乳頭，并可有2～3級分支。PH和乳頭狀癌的區(qū)別在于：

　?。?）被覆的上皮細胞不同，乳頭狀癌可同時見到前述六點細胞核的特征；而PH的被覆上皮與周圍濾泡相同，細胞呈立方/柱狀，核于基底部，極向良好，缺乏乳頭狀癌細胞核的特征。

　　（2）乳頭狀癌常見間質(zhì)纖維化、硬化，因此遇到纖維化結節(jié)時一定要做連續(xù)切片，尋找有無乳頭狀癌；而PH通常出現(xiàn)在結甲囊性變的背景中，乳頭伸向囊腔中心，很少見到纖維化。

　　（3）乳頭狀癌的腫瘤細胞巢與周圍甲狀腺組織分界截然，常見間質(zhì)和周圍甲狀腺實質(zhì)浸潤；而PH與周圍結甲的濾泡相混雜，細胞一致或逐漸過度，不向周圍組織浸潤性生長。GRAVES病中PH常見于彌漫性改變，但長期和治療后病變可發(fā)生部分包裹性結節(jié)伴乳頭狀增生，以及不同程度硬化，此時結構和背景均酷似乳頭狀癌，并且乳頭襯覆的濾泡上皮細胞核可呈輕度毛玻璃樣改變。但前者細胞多為柱狀，核位于基底，圓形且規(guī)則，缺乏其他乳頭狀癌細胞核的特征。此外，甲狀腺實性乳頭狀增生結節(jié)也具有乳頭狀結構，但該病常見于兒童和青少年，核素掃描顯示高功能結節(jié)。病變有纖維包裹，常伴中央囊性變，乳頭向囊腔生長。盡管多數(shù)結節(jié)缺乏乳頭狀癌型細胞核的特點，但一些病例，尤其伴嗜酸性變者常顯示核溝及形成不良的核內(nèi)假包涵體，鑒別點為細胞圓形，核仁明顯，染色質(zhì)均一。

　　3、甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）

　　PTMC為直徑≤1CM的乳頭狀癌，隨著影像學的發(fā)展和超聲引導下細針穿刺的廣泛應用，PTMC的檢出率顯著增加，在乳頭狀癌中所占比例高達30%。PTMC常緊鄰甲狀腺包膜下，具有典型的乳頭狀癌組織學及細胞學特點。較小的PTMC（＜1MM）常呈濾泡性生長，缺乏硬化性間質(zhì)；較大者（平均2MM）有明顯的促纖維間質(zhì)反應；包裹型PTMC相對較大，呈濾泡性或乳頭狀結構。免疫組織化學染色情況與經(jīng)典乳頭狀癌相似，并常有RET/PTC1重排，提示該事件發(fā)生于腫瘤早期階段。

　　臨床對PTMC應采取何種處理現(xiàn)存在較大爭議，多數(shù)學者認為雖然其預后很好，但由于具有較高的淋巴結轉(zhuǎn)移率，并常多灶發(fā)生，應手術切除。美國甲狀腺癌協(xié)會指南（2009）和我國指南（2012）建議限于一側(cè)腺葉內(nèi)且腫瘤≤1CM的單發(fā)乳頭狀癌、復發(fā)危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸淋巴結轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移者，行單側(cè)腺葉切除，除此以外的乳頭狀癌需行甲狀腺全切或近全切除術。但越來越多的證據(jù)顯示PTMC手術切除后與正常人群生存期相同，即使不手術生長也非常緩慢，甚至可以縮小，很少威脅生命；對于無臨床癥狀、無高危因素的病例可隨訪觀察，即使腫瘤增長后再手術也不影響手術結局。提示PTMC進展或復發(fā)的因素包括：術前超聲提示雙側(cè)淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤≥7MM、BRAF突變及SDC-1過表達等。是否可將PTMC按危險度進一步分類，對有高危因素的PTMC行手術等治療，而對絕大多數(shù)低危者隨訪觀察，從而避免過治療，是值得進一步探討的問題。

　　4、多灶性乳頭狀癌

　　多發(fā)病灶在乳頭狀癌中較為常見，可表現(xiàn)為一個較大的病灶伴隨多個微小病灶，或者全部為PTMC；病灶可局限于同側(cè)腺葉，或累及雙側(cè)腺葉。若病理醫(yī)師對送檢標本仔細切開檢查，多灶性腫瘤的數(shù)目會顯著增加。放療史和甲狀腺癌家族史是其危險因素。多灶性PTMC合并橋本、頸部淋巴結轉(zhuǎn)移和周圍組織侵犯率均較單灶者高，但二者10年生存率無明顯差別。乳頭狀癌易侵犯淋巴管，造成甲狀腺內(nèi)播散和區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。那么乳頭狀癌的多灶性是由于淋巴管侵犯而導致的甲狀腺內(nèi)播散，還是彼此獨立的多中心起源，或兩種機制均存在？由于多灶小腫瘤可顯示不同的組織學特點，因此有學者推測多灶性小腫瘤可能是多中心獨立起源；而較大乳頭狀癌伴多灶腺葉內(nèi)小腫瘤更可能是淋巴管播散的結果。腫瘤的克隆性研究進一步證實兩種機制的存在，并提示形態(tài)不同的多灶腫瘤也可為單克隆起源。

　　既然兩種機制均可存在，其臨床意義是否有區(qū)別呢？有學者認為兩種機制發(fā)生的多灶性癌均具有侵襲性，臨床處理應至少行全甲狀腺切除術。但另有學者提出甲狀腺內(nèi)播散的乳頭狀癌比獨立發(fā)生者淋巴結轉(zhuǎn)移率高，并更易侵犯周圍甲狀腺，從而具有較高的TNM分期，應更積極地治療。目前對雙側(cè)多灶性乳頭狀癌行全/近全甲狀腺切除國內(nèi)外已達成共識，但對僅限于一側(cè)腺葉的多灶性PTMC應選擇怎樣術式尚無定論。

　　5、免疫組織化學

　　CD56、CK19、HBME-1和GALECTIN-3聯(lián)合應用有助于區(qū)分良性和惡性乳頭狀病變。CD56在除乳頭狀癌以外的正常濾泡上皮及其良性和腫瘤性病變中呈彌漫性表達，而在乳頭狀癌中表達下調(diào)，具有較高的敏感性和特異性。CK19表達于大多數(shù)乳頭狀癌，但同時在結甲和濾泡癌中也有表達。HBME-1是一種間皮標志物，表達于乳頭狀癌細胞膜，除乳頭狀癌外還可表達于橋本中局灶具有乳頭狀癌型細胞核特征的細胞。GALECTIN-3表達于細胞胞質(zhì)和核，在乳頭狀癌、濾泡癌及髓樣癌中均有表達，同時也表達于部分腺瘤。后三種標志物具有較高敏感性，但特異性均較差，染色陰性可用于排除乳頭狀癌。

　　二、甲狀腺濾泡性病變

　　在日常工作中常需鑒別甲狀腺濾泡性病變，包括結甲伴腺瘤樣增生、腺瘤、微小浸潤性濾泡癌（MIFTC）和包裹性濾泡亞型乳頭狀癌。廣泛浸潤性濾泡癌（WIFTC）大體上有明確的侵襲性生長，并常浸潤甲狀腺周圍組織，很容易與其他濾泡性病變鑒別。

　　1、甲狀腺增生性結節(jié)與濾泡性腺瘤

　　一般二者較易鑒別，但存在灰區(qū)病變，增生性結節(jié)可有部分或完整的纖維包膜，腺瘤內(nèi)也可見間質(zhì)透明樣變、骨化、出血及囊性變等，此時可能會帶來診斷困難。有學者提出結節(jié)內(nèi)的細胞應有特定的生長方式，如微濾泡、巨濾泡或小梁狀結構，并與周圍甲狀腺實質(zhì)明顯不同時才能診斷腺瘤。所幸它們均為良性病變，區(qū)分二者更多為學術上的爭論，并無太多臨床意義?？寺⌒匝芯刻崾径叩年P系可能比我們之前認識到的要密切，腺瘤可能是從增生發(fā)展而來的，存在腺瘤樣增生-濾泡細胞腺瘤的發(fā)展譜系。

　　2、MIFTC與濾泡性腺瘤

　　MIFTC術前診斷困難，超聲對MIFTC診斷價值有限；細針穿刺細胞學診斷不能鑒別濾泡性病變；術中冷凍切片主要用于除外其他病變，對MIFTC診斷率僅40%。大體上MIFTC與腺瘤很難區(qū)分，包膜和血管侵犯是診斷MIFTC的唯一標準，因此要求病理醫(yī)師對可疑為濾泡性病變者（腺瘤或MIFTC）全部取材，每塊均帶包膜及周圍正常組織。其他提示MIFTC但非診斷性的特點包括：增厚且不規(guī)則的纖維包膜、實性/小梁/微濾泡生長方式、細胞密集、彌漫的核不典型性、核分裂象易見等。雖然包膜和血管侵犯對診斷MIFTC十分重要，但尚無統(tǒng)一標準，尤其對于不完全包膜浸潤的診斷標準各家差異較大，多數(shù)人認為需要腫瘤細胞垂直于包膜纖維方向破壞包膜，呈蘑菇樣浸潤，同時浸潤深度要大于包膜厚度的2/3甚至近全層才可診斷。但有學者認為腫瘤不規(guī)則浸潤并破壞纖維包膜，即使未達包膜厚度一半也可診斷。包膜侵犯需與腺瘤或纖維化導致的腫瘤細胞陷入相鑒別。

　　此外，術前行細針穿刺者可由于醫(yī)源性因素導致包膜斷裂、輪廓改變，酷似包膜浸潤。此時提示人為改變的特征包括：陳舊性出血、間質(zhì)修復性改變和肉芽組織形成等。為避免人為因素影響，外科醫(yī)師應避免術中切開腫物檢查，大體檢查應由病理醫(yī)師完成。血管浸潤的診斷標準十分嚴格，受累血管必需位于包膜上或包膜外，腫瘤內(nèi)的血管浸潤無預后意義；腫瘤需至少部分與管壁相連，同時突向管腔形成瘤栓或息肉，并要求有明確的血管內(nèi)皮細胞被覆。管腔內(nèi)不與管壁相連且無內(nèi)皮細胞被覆的腫瘤細胞簇常為人工假象。血管瘤栓還要注意與血管內(nèi)皮和血管平滑肌細胞旺熾性增生相鑒別。

　　三、高分化甲狀腺癌侵襲性亞型

　　高分化甲狀腺癌提示預后不良的因素包括：診斷時＞45歲、男性、腫瘤＞4CM和甲狀腺外浸潤。與預后相關的病理因素包括：分化不良或?qū)嵭詤^(qū)、血管侵犯和高級別組織學特征等?，F(xiàn)已認識到至少6種亞型預后不良，屬于中度復發(fā)危險因素。

　　（1）高細胞亞型乳頭狀癌，呈乳頭狀生長，襯覆的細胞高至少為寬的3倍，胞質(zhì)豐富嗜酸，具有典型乳頭狀癌型細胞核的特點；高細胞至少占腫瘤細胞的50%才可診斷，許多經(jīng)典乳頭狀癌可有少量（常為5%～10%）高細胞成分，此時雖不夠診斷高細胞亞型，但需要在報告中注明高細胞成分，因為這部分腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)率也略增高。

　　（2）柱狀細胞亞型乳頭狀癌可分為包裹型和浸潤生長型，后者是侵襲性腫瘤，易局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，需更激進的治療；而當腫瘤有纖維包裹并局限于甲狀腺內(nèi)時，臨床呈惰性，兩型的組織學相似。

　?。?）彌漫硬化亞型乳頭狀癌常見于兒童和年輕人，比普通兒童型乳頭狀癌預后差，無病生存率低，但病死率并不高，腫瘤由于廣泛鈣化而質(zhì)地堅硬，腫瘤可廣泛鱗化，似子宮內(nèi)膜癌的“桑葚樣”化生。

　　（4）鞋釘亞型乳頭狀癌，是一種新近認識的乳頭狀癌亞型，多見于女性，病死率高，報道的8例中50%死于該病。診斷該病需大于30%腫瘤細胞具有鞋釘細胞特點，即細胞核位于胞質(zhì)中上方，突向腔緣，似鞋釘。

　?。?）廣泛浸潤性濾泡癌。

　?。?）廣泛浸潤性濾泡亞型乳頭狀癌，二者具有共同特征，即大體可見的廣泛脈管和/或鄰近甲狀腺浸潤，無完整包膜，腫瘤可取代整個腺葉并侵犯甲狀腺周圍組織，具明顯侵襲性，預后明顯差于相應的MIFTC和包裹性濾泡亞型乳頭狀癌。

　　四、甲狀腺低分化癌

　　甲狀腺低分化癌曾被稱為“島狀癌”，可原發(fā)，也可從高分化甲狀腺癌發(fā)展而來。臨床生物學行為和預后介于高分化甲狀腺癌和未分化癌之間，5年生存率約為50%，顯著低于高分化癌，若不治療，可去分化為未分化癌。

　　低分化癌在提出伊始診斷標準即存在爭議，2004版WHO首次將其列為一種獨立的腫瘤類型，2006年都靈會議將診斷標準進一步細化。根據(jù)都靈會議共識（下稱共識），低分化癌是起源于甲狀腺濾泡細胞的惡性腫瘤，梁狀、島狀和/或?qū)嵭裕═IS）生長方式是診斷的必要條件，同時腫瘤細胞應缺乏經(jīng)典乳頭狀癌細胞核的特征，并至少具有以下特征之一：核扭曲、核分裂象≥3/10HPF、腫瘤性壞死。島狀結構是低分化癌的經(jīng)典結構，被定義為圍以薄層纖維血管的境界清楚的腫瘤細胞巢，細胞巢與纖維血管間隔之間常形成特征性的人為裂隙，缺乏典型的乳頭或濾泡結構。單純的島狀結構非常少見，常為TIS三種結構混合存在，其中以實性結構最為常見。由于島狀結構還可見于實性亞型乳頭狀癌和濾泡癌，為避免混淆，筆者建議該結構僅用于描述低分化癌。低分化癌腫瘤細胞常具有特征性的核，比經(jīng)典乳頭狀癌細胞核稍小，圓而深染，核膜皺縮，僅偶見核溝，這可能是乳頭狀癌去分化后失去了其典型核的特點，但保留了核膜不規(guī)則的特征。但共識并未解決低分化癌診斷中的所有問題。

　　第一，起源于高分化癌的低分化癌中低分化成分可僅灶性出現(xiàn)，但共識沒有明確診斷低分化癌所需低分化成分的比例。有學者認為高分化癌中出現(xiàn)的灶性低分化成分不影響預后，僅當腫瘤大部分（＞50%）由低分化成分構成時才可診斷為低分化癌，對于局灶性低分化成分應診斷為“伴島狀成分的乳頭狀癌或濾泡癌”。而其他學者認為即使少量（10%）低分化成分亦可顯著影響預后。第二，共識中低分化癌不包括嗜酸細胞亞型，但之后研究發(fā)現(xiàn)，1/3的低分化癌具有嗜酸細胞特征，而嗜酸細胞與非嗜酸細胞低分化癌預后無顯著差別。

　　低分化癌的診斷主要基于形態(tài)學，當腫瘤具有TIS結構可疑為低分化癌，但缺乏特征性的核扭曲、核分裂或壞死時，P53陽性和Ki-67陽性指數(shù)≥15%可輔助診斷。低分化癌表達甲狀腺球蛋白（TG）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）和廣譜CK，其中TG呈特征性的核旁點狀陽性。低分化癌腫瘤細胞的E-CaDHERiN膜表達不同程度丟失，被認為是決定甲狀腺癌分化的關鍵事件。此外，胞質(zhì)iMP3的表達也與低分化癌預后不良相關。低分化癌其他分子改變包括BRAF、KRaS突變和RET/PTC重排等。

　　低分化癌的TIS結構需與其他腫瘤鑒別，包括實性亞型乳頭狀癌和濾泡癌、髓樣癌、淋巴組織增生性疾病、轉(zhuǎn)移性腫瘤和甲狀旁腺腫瘤等。實性亞型乳頭狀癌多見于暴露于放射線的兒童，保留了乳頭狀癌典型的細胞核特征，缺乏壞死，遺傳學改變主要為RET/PTC重排；在一般人群，發(fā)病年齡比乳頭狀癌和低分化癌年輕，局部復發(fā)率與經(jīng)典乳頭狀癌相似，遠處轉(zhuǎn)移率和預后較經(jīng)典型乳頭狀癌稍差，但總體預后好于低分化癌。

　　五、甲狀腺濾泡細胞性腫瘤新分類

　　經(jīng)典的甲狀腺濾泡性腫瘤分類包括乳頭狀癌、濾泡癌、低分化癌和未分化癌，但這一基于形態(tài)的分類并不能充分體現(xiàn)患者預后，并存在診斷灰區(qū)。例如包裹性高分化濾泡細胞腫瘤常帶來診斷難題，難題一是當腫瘤具有不確定的乳頭狀癌型細胞核改變時是否可診斷濾泡亞型乳頭狀癌；難題二是不完全包膜浸潤（累及包膜厚度＜1/2，或僅灶性腫瘤巢陷于包膜內(nèi)）是否可診斷MIFTC。有學者提出新的術語來解決灰區(qū)病變的診斷：

　?。?）高分化癌，非特指：包裹性高分化濾泡細胞腫瘤，伴有明確的包膜和/或血管侵犯，同時有不明確的乳頭狀癌型細胞核改變。

　?。?）惡性潛能未定的高分化腫瘤：包裹性高分化濾泡細胞腫瘤，伴有不明確的乳頭狀癌型細胞核改變，無血管侵犯，無或有不確定的包膜侵犯。

　?。?）惡性潛能未定的濾泡性腫瘤：包裹性高分化濾泡細胞腫瘤，無乳頭狀癌型細胞核改變，伴不明確的包膜侵犯，無血管侵犯。

　　另有研究提示，不伴血管浸潤的包膜侵犯不影響患者的預后，廣泛的血管侵犯比有限侵犯者預后差，因此有學者提出將MIFTC進一步分為：

　?。?）僅有包膜侵犯，無血管侵犯；

　?。?）有限的（＜4灶）血管侵犯，伴或不伴包膜侵犯；

　　（3）廣泛（≥4灶）血管侵犯，伴或不伴包膜侵犯。

　　在上述基礎上，日本學者根據(jù)患者預后提出甲狀腺濾泡細胞腫瘤新分類，該分類根據(jù)包膜和血管浸潤區(qū)分良惡性，無論有無乳頭狀癌型細胞核特點，分為：

　　（1）良性腫瘤，主要為腺瘤。

　?。?）交界性腫瘤，指伴或不伴乳頭狀癌型細胞核的包裹性腫瘤，伴或不伴微小包膜浸潤，包括包裹性乳頭狀癌、包裹性濾泡亞型乳頭狀癌、惡性潛能未定的高分化腫瘤、惡性潛能未定的濾泡性腫瘤、僅有包膜侵犯的濾泡癌，上述腫瘤有淋巴結轉(zhuǎn)移時應歸入低度惡性/高分化濾泡細胞腺癌。

　?。?）惡性濾泡細胞腺癌，又進一步分為4類：

　?、俚投葠盒?高分化濾泡細胞腺癌，包括浸潤性乳頭狀癌、伴有限（＜4灶）血管侵犯的MIFTC，無論有無淋巴結轉(zhuǎn)移；

　?、谥卸葠盒?中分化濾泡細胞腺癌，包括伴廣泛（≥4灶）血管侵犯的MIFTC、侵襲亞型乳頭狀癌（如高細胞型、柱狀細胞型、實性型、鞋釘型）、以及伴高級別組織學特點的包裹性乳頭狀癌；

　?、鄹叨葠盒?低分化濾泡細胞腺癌，包括低分化癌、島狀癌、伴間變轉(zhuǎn)化的腫瘤和確診時已有遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤；

　?、苤旅詾V泡細胞腺癌，即未分化癌。

　　這一分類淡化了乳頭狀癌型細胞核在診斷中的意義，而更強調(diào)腫瘤的侵襲性生物學特點，并充分結合患者預后資料，為甲狀腺濾泡細胞腫瘤的分類提供了新的思路，但尚需大規(guī)模病例進一步驗證。

　　六、甲狀腺癌發(fā)生的分子機制

　　甲狀腺濾泡細胞腫瘤的遺傳學改變主要集中在兩個信號通路：MaPK和Pi3K/aKT。MaPK通路在乳頭狀癌的發(fā)生中起核心作用，主要分子事件包括BRAF突變、RaS突變、RET/PTC重排和近來發(fā)現(xiàn)的aLK突變。Pi3K-aKT通路與濾泡性腫瘤關系密切，該通路激活常見于濾泡癌和aTC，以及部分乳頭狀癌和腺瘤。Pi3K-aKT通路激活與濾泡癌的侵襲和轉(zhuǎn)移相關，可能促進腺瘤惡變，并進一步向aTC發(fā)展。乳頭狀癌在MaPK激活的基礎上出現(xiàn)Pi3K-aKT通路的激活，可能是促進乳頭狀癌向未分化癌發(fā)展的原因。

　　BRAF突變見于45%的乳頭狀癌，是乳頭狀癌重要的預后不良指標，與腫瘤侵襲性增加、復發(fā)率增加、腫瘤組織攝取放射性碘的能力降低和索菲拉尼耐藥性相關。術前細針穿刺活檢檢測BRAF突變可作為是否需要行淋巴結清掃的參考指標。

　　RaS是繼BRAF之后甲狀腺癌第二常見的基因突變，是MaPK和Pi3K-aKT的共同激動因子，在甲狀腺癌更傾向于激活后者。RaS突變可導致甲狀腺濾泡細胞增生，因此可見于腺瘤，在濾泡癌中突變率高于腺瘤，提示是甲狀腺濾泡性腫瘤的早期事件。不同RaS突變與不同的組織學類型相關，N-RaS常見于濾泡型乳頭狀癌、濾泡癌和低分化癌，而K-RaS見于經(jīng)典型乳頭狀癌。乳頭狀癌中RaS突變不常見，與分化不良相關。

　　RET/PTC重排有10余種，最常見的是RET/PTC1和3，僅見于乳頭狀癌，尤其是放射性暴露相關乳頭狀癌和兒童型乳頭狀癌，二者淋巴結轉(zhuǎn)移率高，但預后好。RET/PTC重排在乳頭狀癌中的臨床意義尚不明確，有結果提示與乳頭狀癌預后較好相關，尤其具有RET/PTC1的腫瘤，很少進展為低分化癌和未分化癌。原癌基因拷貝數(shù)增加是甲狀腺癌發(fā)生的另一重要機制，在Pi3K-aKT通路常見于PTK、PiK3Ca、aKT1等基因?？截悢?shù)增加在未分化癌多見，提示其為甲狀腺癌進展和侵襲的重要機制之一。在分化型癌中，PiK3Ca突變與其拷貝數(shù)增加是互斥事件，提示有二者之一即足夠激活Pi3K-aKT通路促使腫瘤發(fā)生；但在未分化癌中，PiK3Ca突變與拷貝數(shù)增加常同時存在，這可能提示拷貝數(shù)增加可進一步放大PiK3Ca突變效應，促使腫瘤進展。

　　PaX8-PPaRγ融合基因見于30%～40%的濾泡癌，在嗜酸細胞亞型中比例稍低，另外見于少部分腺瘤，偶見于濾泡亞型乳頭狀癌。腫瘤有該融合基因，患者較年輕，腫瘤較小，常呈實性/巢狀生長方式，血管浸潤較常見。

　　七、甲狀腺穿刺細胞學及分子診斷

　　甲狀腺結節(jié)的發(fā)病率較高，臨床上最棘手的問題是如何區(qū)分結節(jié)的良惡性，常用的手段包括甲狀腺超聲、FNa和術中冷凍切片。長久以來，術中冷凍切片是在超聲基礎上確診甲狀腺結節(jié)良惡性的重要手段，但手術切除的甲狀腺結節(jié)中惡性病變僅占14%。近年隨著甲狀腺FNa的普及，手術切除的惡性病變所占比例提高到50%以上。在FNa標本中，良性結節(jié)占72%，惡性占5%，尚有17%病變不能確定良惡性，后者34%術后石蠟證實為惡性，這一比例不容忽視。因此，人們試圖通過分子手段尋找進一步的證據(jù)提高甲狀腺癌的診斷率。

　　常用的分子檢測包括免疫組織化學、基因突變及重排檢測和基因表達檢測（包括MRNa和MiCRORNa）。GALECTIN-3免疫組織化學具有較好的特異性和陽性預測值，可用于常規(guī)檢查提示甲狀腺癌。BRAF突變對甲狀腺癌的特異性和陽性預測值最高，可用于輔助惡性診斷。MRNa的基因表達分類，對意義不確定的細胞不典型性、意義不確定的濾泡性病變、濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤病變，具有較高的敏感性和陰性預測值，可用于上述病變排除惡性，但對于可疑惡性的病例陰性預測值僅為85%。

　　甲狀腺癌中具有預后意義的遺傳學改變包括RaS、PiK3a、PTEN、P53、aLK和BRAF。P53和aLK突變僅見于低分化癌或未分化癌。aKT1突變見于轉(zhuǎn)移灶，而在甲狀腺原發(fā)灶中未見改變。上述基因改變可作為甲狀腺癌侵襲性的指標。RaS、PiK3Ca和PTEN突變在低級別和高級別甲狀腺腫瘤中均可發(fā)生，并且隨著腫瘤級別升高突變率逐漸增加，它們同時出現(xiàn)提示甲狀腺癌進展的可能。RaS突變，尤其是NRaS突變與低分化癌和濾泡癌侵襲性增加有關，可降低生存率。