常染色體顯性多囊腎常染色體顯性多囊腎(ADPKU)是人類最常見的單基因遺傳病之一，人群中的發(fā)病率為1：400—1：1000，是發(fā)病率最高的遺傳性腎病，居我國終末期腎衰竭病因的第4位。該病主要表現(xiàn)為雙側腎臟形成多個液性囊泡，囊腫進行性增大，造成腎臟結構和功能的損害，最終引起終末期腎病(end-stagerenaldisease，ESRD)。ADPKU患者早期便出現(xiàn)高血壓，且高血壓是部分ADPKU患者的首發(fā)癥狀。高血壓的發(fā)生與ESRD發(fā)生密切相關，因此，控制血壓將有可能延緩ADPKU出現(xiàn)ESRD的進程。動物及臨床研究表明1，ADPKU患者腎素及醛固酮水平顯著升高，激活RAAS系統(tǒng)顯著增加腎臟囊腫生長速度，這表明RAAS系統(tǒng)可能在ADPKU患者疾病進程中扮演著至關重要的角色。小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)2，與利尿劑或鈣拮抗劑相比，ACEI或ARB更能減少蛋白尿的排泄和減緩高蛋白尿患者的腎功能損害進程。但是，仍無大樣本，多中心的臨床研究評價ACEI或ARB延緩ADPKU疾病進程的研究，更重要的是，兩種藥物聯(lián)合應用是否會進一步增加ADPKU患者的臨床獲益更是不得而知。

　　HALT-PKDA（HaltProgressionofPolycysticKidneyDisease）3研究納入年齡15至49歲，eGFR大于60mL/1.73m2體表面積的患者，采用2x2設計，入選者隨機應用ACE抑制劑賴諾普利加安慰劑或賴諾普利加ARB替米沙坦，同時隨機分為標準血壓控制組（120/70-130/80mmHg）或嚴格血壓控制組（95/60-110/75mmHg）（血壓為家庭自測），共納入1156例患者，最終有558例患者進入隨機試驗。采用1.5T-MRI檢測參加者基線時，24個月，48個月和60個月時的腎臟體積，左心室質量指數(shù)和腎血流量。試驗的主要終點為腎臟體積年變化率，第一次要終點為eGFR年變化的率，其它次要終點包括尿液醛固酮排泄，尿白蛋白排泄，左心室質量指數(shù)和腎血流量年變化率。最終有423例患者完成了整個試驗。

　　1、標準血壓控制組vs嚴格血壓控制組試驗結果

　　整個試驗過程中，兩組患者的血壓水平均有顯著性差異，在90個月時，嚴格血壓控制較標準血壓控制組收縮壓降低13.4mmHg，舒張壓降低9.3mmHg。腎臟體積年度增加率在嚴格血壓控制組和標準血壓控制組分別為5.6％和6.6％(P=0.006)。較標準血壓控制組，嚴格血壓控制每年延緩了14.2％的腎臟體積增加，在第60個月時，嚴格血壓控制組和標準血壓控制組腎臟體積較基線水平分別增加了38％和44.2％，分別是1636ml(95％CI，1489to1782ml)和1788ml（95％CI1639to1938)。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，嚴格血壓控制對腎臟體積增加影響最顯著的是男性患者，基線腎臟體積大于中位水平的患者，年齡小于30歲的且腎臟體積≥75th百分位數(shù)的患者。eGFR的總體變化在嚴格血壓控制組和標準血壓控制組相似，分別降低2.9ml/min/1.73m2/年和3.0ml/min/1.73m2/年（P=0.55)。但是，在研究的頭4個月，嚴格血壓控制組較標準血壓控制顯著延緩eGFR的降低，分別為3.1ml/min/1.73m2/年和0.5ml/min/1.73m2/年(P＞0.001)；在隨后的隨訪中，兩組延緩eGFR的降低程度相似，分別為2.7ml/min/1.73m2/年和3.1ml/min/1.73m2/年(P=0.05)。與標準血壓控制組相比，嚴格血壓控制組尿白蛋白排泄率降低更多，分別為3.77％/年和2.43％/年(P＞0.001)。嚴格血壓控制組左室質量指數(shù)降幅更大（1.17g/m2/年vs0.57g/m2/年，P＞0.001）。兩組患者的尿液醛固酮排泄水平較基線明顯降低，腎血流量的降低在兩組之間相似，但腎血管阻力在標準血壓控制組較嚴格血壓控制組增加的更明顯。研究結束時，嚴格血壓控制組患者僅出現(xiàn)眩暈和輕度頭暈的比例較標準血壓控制組更高（80.7％vs69.4％，P=0.002）。死亡，嚴重心血管事件或腎臟事件，高鉀血癥，急性腎損傷和癌癥事件的發(fā)生率在兩組間沒有顯著性差異。

　　2、賴諾普利+替米沙坦組vs賴諾普利+安慰劑組試驗結果

　　兩組患者的基線特征沒有差異。雖然長期階段兩組患者的血壓水平有所不同，但僅僅只在第4個月和第12個月隨訪時，賴諾普利+替米沙坦組患者較賴諾普利+安慰劑組患者的血壓更低。兩組患者腎臟體積增加的速率相似，分別為6.0％/年和6.2％/年（P=0.52）。在第60個月時，兩組組腎臟體積較基線水平分別增加了40.5％和42.2％，分別是1777ml(95％CI，1617to1937ml)和1655ml（95％CI1518to1792)，沒有統(tǒng)計學差異。兩組患者eGFR降低的速率相似，分別是3.0ml/min/1.73m2/年和2.86ml/min/1.73m2/年，尿液白蛋白排泄率和尿液醛固酮排泄率相似。兩組患者具有相似的腎血流量降低和腎血管阻力增加。高鉀血癥，急性腎損傷和癌癥在兩組患者中具有相似較低的發(fā)生率。賴諾普利+替米沙坦組患者較賴諾普利+安慰劑組患者的住院風險低。

　　HALT-PKD研究納入了相對年輕（主要為15-49歲）、擁有相對保存完好的腎功能（eGFR大于60mL/1.73m2體表面積）、伴有高血壓的ADPKU患者。HALT-PKD研究是到目前為樣本量最大、多中心評價ADPKU患者血壓控制的臨床研究，本研究結果對于ADPKU患者血壓控制的臨床實踐有著非凡的指導意義。該研究得出的第一個結論是，首先證實了采用ACEI和ARB雙重阻斷RAAS及嚴格的血壓控制（95/60-110/75mmHg）的安全性。本研究得出的第二個結論是，嚴格血壓控制每年能降低14.2％腎臟體積的增加，亞組分析發(fā)現(xiàn)，尤其是在男性、基線腎臟體積大于中位水平的患者，年齡小于30歲的且腎臟體積≥75th百分位數(shù)的患者將獲得更好的臨床益處。嚴格血壓控制能降低尿白蛋白，而尿白蛋白增加是腎功能惡化的獨立預測影子，這提示嚴格血壓控制可能會延緩ADPKU患者腎功能的惡化。但是，本研究發(fā)現(xiàn)，雖然嚴格的血壓控制能夠減輕腎臟體積的進展，且在早期階段能延緩eGFR降低，但是在隨訪的后期延緩eGFR降低的作用不明顯（P=0.05），可能的解釋是腎功能的變化較腎臟體積的變化具有一段時間的滯后，而本研究的隨訪時間可能還太短，不足以得出延緩腎功能的結論，是否在接下來的隨訪過程中能夠獲得進一步的陽性結果我們將拭目以待。本研究得出的第三個結論是，雙重RAAS阻滯，即ACEI聯(lián)合ARB不能延緩腎臟體積增加的速度和eGFR降低的速度，這表明在ACEI的基礎上進一步加用ARB不能使早期ADPKD患者進一步獲得臨床益處。與本研究平行HALT-PKDB組研究4，納入18-64歲，腎功能進一步惡化（eGFR在25至60mL/1.73m2體表面積）的ADPKD患者，比較單一（賴諾普利+安慰劑）或雙重RAAS阻滯（賴諾普利+替米沙坦）將血壓控制在110/70-130/80mmHg的效果差異，但沒有比較標準血壓控制和嚴格血壓控制的差別。研究結果顯示，兩組間主要復合終點（死亡，終末期腎病或eGFR下降一半）無差別，沒有統(tǒng)計學意義。上述結果與本研究的結果一致，也就是說，兩項研究都沒有顯示雙重RAAS阻滯可以改善預后。不僅如此，VANEPHRON-D也發(fā)現(xiàn)5，ACEI聯(lián)合ARB不僅沒有降低終點事件，反而顯著增加糖尿病腎病患者的高鉀血癥和急性腎損傷等不良事件的發(fā)生。

　　總之，HALT-PKD研究證實：1、雙重RAAS阻滯和嚴格血壓控制在早期ADPKD患者中的安全性。2、嚴格血壓控制能夠使早期ADPKD患者獲得較好的臨床獲益，尤其是在男性、基線腎臟體積大于中位水平的患者，年齡小于30歲的且腎臟體積≥75th百分位數(shù)的患者獲益更大。3、雙重RAAS阻滯，即ACEI聯(lián)合ARB不能延緩腎臟體積生長的速度和eGFR降低的速度，但是不增加嚴重不良事件的發(fā)生。HALT-PKD研究對于ADPKD患者的治療有重要指導意義，對于出現(xiàn)高血壓的ADPKD患者可以選擇ACE抑制劑嚴格控制血壓，目標血壓為95/60-110/75mmHg，臨床效果和安全性良好，但不建議ACEI聯(lián)用ARB。