(一)發(fā)病原因

　　從現有的流行病學資料來看，AD可能是一組異質性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發(fā)病。雖然AD神經病理學，特別是分子生物學研究有了很大進展，為AD病理生理和病因學研究奠定了基礎，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠未闡明。流行病學研究分析AD的危險因素，為尋找病因提供了線索，但危險因素并非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個問題不同側面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發(fā)病有關：

　　1.家族史絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是AD的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現腦內淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體?？梢姲V呆與遺傳有關是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于AD的發(fā)病年齡較晚，目前還沒有基于普通人群的孿生子研究報道。少數老年單卵孿生子(MT)研究報道的同病率并不是很高。多數報道提示AD存在家族聚集現象，AD與一級親屬陽性家族史的關系也比較肯定。據現有資料，8篇病例對照研究，AD與一級親屬癡呆史關聯(lián)顯著，另一篇未發(fā)現二者關聯(lián)。對歐洲的11項病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險增加3倍以上。對載脂蛋白E(ApoE)基因型在人群中分布頻率的研究，進一步支持遺傳因素對AD的發(fā)病作用。已經證明ApoE等位基因ε4是AD的重要危險因素。ApoEε4基因的頻率在家族性和散發(fā)性AD中都明顯增高。ApoEε4基因在尸解證實的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對照人群中約為16%，帶一個ε4等位基因患AD的危險是普通人群的2～3倍，而攜2個ε4等位基因的患病危險約為普通人群的8倍?，F在已經清楚ApoEε4等位基因并不是AD發(fā)病的必備因素，它對AD發(fā)病的預測作用還有待前瞻性研究來證實。該作者分析可能與收集的病例都是晚發(fā)AD之故，提示家族聚集可能是早發(fā)AD的一個重要危險因素。但這種對陽性結果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素并不是AD發(fā)病的惟一因素。

　　2.一些軀體疾病如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險度為2.3。AD發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多(相對危險度為1.6)。偏頭痛或嚴重頭痛史與AD無關。不少研究發(fā)現抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險因素。最近的一項病例對照研究認為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關。比較早年中樞神經系統(tǒng)感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動物腦史等未能證明這些因素與AD有關。曾經作為AD危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響;流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。Michel等根據法國一項癡呆患病率研究的初步結果報道，鋁是AD的患病危險因素，但進一步分析后又否認了此結果。Flaten等(1990)報道飲水中鋁的含量與癡呆相關。此后有多項研究未能證實鋁是AD的危險因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進行病例對照研究也沒有發(fā)現哪一種重金屬與AD有關。可能由于鋁或硅等神經毒素在體內的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經毒性物質，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險因素。有報道發(fā)現吸煙非但不是AD的危險因素，相反對AD起保護作用。而有作者未發(fā)現二者關聯(lián)。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。

　　3.教育水平低教育水平與癡呆的患病率增高有關的報道越來越多。上海報道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學調查也有類似發(fā)現。但一篇日本病例對照研究，未發(fā)現教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關聯(lián)。對此尚無合理解釋，有些學者認為這是因系統(tǒng)誤差造成的。由于多數流行病學研究都是采用二階段篩查檢查法，對篩查陽性的患者再進行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認知測驗得分低，容易進入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實上這些人可能根本就沒有認知功能下降。認為這是由于文盲本身生物學特征所決定，而并非教育問題，而且教育與社會經濟狀況有關，進一步使這個問題復雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時根據篩查對象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統(tǒng)誤差，結果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數項研究證實了這一結果。低教育水平與AD的病因聯(lián)系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓練促進了皮質突觸的發(fā)育，使突觸數量增加和“腦貯備”(brainreserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時間。這一假說得到了一些臨床觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發(fā)性癡呆也有相似的關系。

　　4.頭部外傷頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險因素已有較多報道。12篇病例對照研究，有3篇發(fā)現顯著關聯(lián);4篇AD既往外傷史較對照組多，但無統(tǒng)計學顯著性，其余5篇未發(fā)現二者有任何關聯(lián)。但最近一項嚴重腦外傷的隨訪研究報道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴重腦外傷患者25年，結果有大約1/3的患者腦組織中出現類似于AD的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個危險因素，但還不能肯定。

　　5.母育齡過高或過低(大于40歲或小于20歲)由于先天愚型(Down’ssyndrome，DS)可能為AD危險因素，而DS危險隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發(fā)現有關聯(lián)，有的發(fā)現有差異但無統(tǒng)計學顯著性，或根本未發(fā)現二者相關，有的則認為僅是某些散發(fā)型AD的危險因素。

　　6.其他免疫系統(tǒng)的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。

　　(二)發(fā)病機制

　　1.遺傳因素DS有AD類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生AD幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對AD遺傳學研究極大興趣。但AD遺傳學研究難度大，多數研究者發(fā)現患者家庭成員患AD危險率比一般人群約高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)復習了AD家系研究資料，發(fā)現家庭成員患AD的危險，父母為14.4%;同胞為3.8%～13.9%。用壽命統(tǒng)計分析，FAD一級親屬患AD的危險率高達50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關的顯性常染色體顯性遺傳;文獻有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結果。

　　雙生子研究是臨床遺傳學研究重要方法，Kallman(1956)研究了108對雙生子同病率，單卵雙生為42.8%，雙卵雙生為8%。由于某些單卵和雙卵雙生子發(fā)病年齡差距甚大，不同病雙生子以后可能同病。因此，單卵雙生和雙卵雙生同病率估計比較接近約為40%，即雙生子之一患AD，另一同胞患AD的幾率大約為40%，但該同胞發(fā)病時間可能要晚得多。

　　分子遺傳學技術的發(fā)展為AD的病因學研究提供了廣闊前景。與AD有關的遺傳學位點，目前已知的至少有以下4個：早發(fā)型AD基因座分別位于2l號染色體、14號染色體和1號染色體。相應的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E(ApoE)基因。提示AD遺傳的異質性，即不同的DNA改變引致同一臨床表現，或基因型不同而表型相同，分述如下：

　　(1)早發(fā)型AD：多數新資料來自少見的早發(fā)型，具有AD家族史或DS病人的研究。在與AD有關疾病基因的研究中，已取得了相當可觀的進展，已發(fā)現3個基因的突變與早發(fā)型家族性常染色體顯性遺傳的AD有關。21號染色體的APP基因突變與β淀粉樣蛋白序列相鄰。APP是位于細胞膜、高爾基復合體和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉樣蛋白部分位于膜內，部分位于膜外。在細胞培養(yǎng)和轉基因鼠中，突變的APP表達導致β淀粉樣蛋白產生增多，SAPP產生減少。β淀粉樣蛋白升高會促進老年斑的形成，并與其毒性有關。APP突變引起的神經元蛻變后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因為SAPP能促進神經元的生存和增加其可塑性，還能保護神經元不受興奮毒性物質和氧化損傷。大部分的早發(fā)型家族性AD并不是由APP突變引起。另外兩個與早發(fā)型家族性AD有關的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14號染色體，PS-2位于1號染色體。PS-1和PS-2表達也是跨膜蛋白，它們位于大腦神經元的內質網上。表達早老素的細胞培養(yǎng)和轉基因鼠研究發(fā)現，早老素突變能增加β淀粉樣蛋白的產生量，并增加神經元對代謝和氧化傷害的敏感性。早老素基因突變引起病理活動可能包括擾亂內質網的Ca2調節(jié)。

　?、僭绨l(fā)型AD21號染色體基因座與APP基因：St.George-Hyslop等(1987)對8代中分別有48例和54例，6代中有20例和23例的4個常染色體顯性遺傳高發(fā)FAD家系，用2l號染色體DNA探針進行連鎖分析。發(fā)現早發(fā)型AD基因座位于21號染色體21q11.2-21q22.2區(qū)。Schellenberg(1991)對21號染色體長臂各區(qū)測定，優(yōu)勢對數值(lodscore，logoftheoddoflinkage)僅在一些早發(fā)型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈現負值。提示早發(fā)型AD的部分亞群與2l號染色體連鎖，而一部分定位尚不完全清楚。

　　SP的βA4由39～43個氨基酸組成，由APP基因編碼，連鎖分析該基因也定位于21q11.2-21q22.2區(qū)，提示APP基因可能與AD發(fā)病有關。APP基因含18個外顯子，在轉錄過程中，因7、8和15外顯子選擇性剪接，產生相應編碼為770、751和695個氨基酸的轉錄子APP770、APP751和APP695。編碼β淀粉樣蛋白的是APP基因的16和17外顯子。

　　突變系指基因序列上的突變，結構的改變導致功能的異常，影響其表達的蛋白質的質和量。突變有的是基因部分缺失或全部缺失，有的則是由于外源DNA序列插入，插入發(fā)生在外顯子上，遺傳密碼發(fā)生改變，結果引起蛋白序列較大變動。最早發(fā)現的APP基因突變發(fā)生在17外顯子的第693密碼子，相應于β淀粉樣蛋白第22個氨基酸，由谷氨酸變?yōu)楣劝滨０?。以后又在?個早發(fā)型AD家系發(fā)現717號密碼子由纈氨酸變?yōu)楦拾彼岬耐蛔儭?/p>

　　上述APP基因突變均位于βA4區(qū)或鄰近區(qū)域，提示該基因突變可能與βA4形成和AD發(fā)病有關。然而21號染色體APP基因突變，僅見于2%～3%少數FAD病人，多數FAD和晚發(fā)AD未見此種突變。

　　②14號染色體基因座與AD3、S182基因：自從1991年發(fā)現某些早發(fā)型AD家系APP基因突變后，科學家一直致力尋找AD其他相關基因。用短串聯(lián)重復多態(tài)性標記連鎖分析，發(fā)現某些早發(fā)型AD的另一致病基因座位于14號染色體長臂中間14q24.3區(qū)。9個家系得到的連鎖優(yōu)勢對數值Z=9.01(Z>3有連鎖性)。迄今已在11個家系發(fā)現早發(fā)型AD與14號染色體連鎖。有關基因(AD3和S182，不同的研究者對同一基因可能使用不同名稱)已被克隆，是一種常染色體顯性基因，其突變可能是70%～80%早發(fā)型AD的病因。

　　③1號染色體基因座與STM2或E5-1基因：最近對4個VG(ValgaGerman)家系AD患者進行了1號染色體STM2基因全部編碼區(qū)的序列分析，結果在141號密碼子發(fā)現突變，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141I突變。這個基因稱為STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14號染色體上的S182基因都編碼跨膜蛋白，都是常染色體顯性遺傳。在分子結構，突變發(fā)生位點上都有很高的同源性，可能屬于一個基因家族，因而將14號染色體AD基因稱為早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起。1號染色體上AD基因稱為早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1與早發(fā)型AD的一個小亞組VG有關。早老素的發(fā)現是AD研究領域近年來重大突破，已成為AD研究的熱點。

　　(2)晚發(fā)型AD：19號染色體基因座和載脂蛋白(ApoE)基因，在更常見的散發(fā)性晚發(fā)型AD中，ApoE基因(ApoEε4)是當前分子生物學和分子遺傳學研究的熱點。已知ApoE是一種血脂運轉有關的血漿蛋白，是高血脂和動脈硬化危險因子。腦中ApoE參與脂代謝，在外周神經和中樞神經損傷的再生中可能起部分作用。

　　在晚發(fā)型AD的遺傳研究中，發(fā)現ApoE基因是晚發(fā)型AD的重要危險基因。ApoE基因定位于19號染色體的19q13.2位點，編碼的ApoE是一種與脂質轉運有關的蛋白質，相對分子質量為34×103，由299個氨基酸組成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白顆粒的組成成分之一。在大腦中，ApoE是由星形細胞產生，在腦組織局部脂質的轉運中起重要作用，特別是與神經元損傷和變性后，髓鞘磷脂的代謝和修復密切相關。ApoE有3種常見亞型，即E2、E3和E4，分別由3種復等位基因ε2、ε3和ε4編碼。ApoE3種蛋白亞型的差別僅在112和158兩個位置的氨基酸不同。這種差異是由于ApoE基因在這兩個密碼子位置的單堿多態(tài)性所致。雖然不同人群中，ApoE各等位基因的分布頻率有差異，但ε3最常見，其次是ε4，ε2較少見。正常白人中ApoE等位基因的頻率分布為：ε2，8%;ε3，78%;ε4，149%。據報道，正常漢族人群中的分布為：ε2，4%;ε3，83%;ε4，13%。大量研究證實，ApoEε4等位基因的頻率，在家族性和散發(fā)性AD中顯著升高。家族性AD時ApoEε4等位基因的頻率最高，約為50%，經尸解確診AD患者的ApoEε4也比較高，散發(fā)性AD的頻率為24%～40%。進一步的研究表明，ApoEε4等位基因與晚發(fā)型AD明顯關聯(lián)。攜帶ApoEε4等位基因使用AD的風險增加，而且使發(fā)病年齡提前。有趣的是ApoEε2等位基因似乎具有保護作用，攜帶此基因可減少患病風險，使發(fā)病年齡延遲。ApoE等位基因型為ε4/ε4的患病風險最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型個體的患病風險小于ε3/ε3個體，ε2/ε4與ε3/ε3型個體的患病風險無明顯差異。ε4等位基因只是一個危險因素，攜帶ε4等位基因并不意味著必定導致AD，有許多AD患者沒有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的個體即使達高齡也沒有癡呆的證據。因此，可能有多種基因或其他因素促使AD發(fā)病。各國人群ApoEε4等位基因頻率分布見表3和表4。

　　最近發(fā)現，α-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影響與ApoE基因有關的患病風險。ApoE基因型為ε4/ε4，同時ACT基因型為A/A個體的患病風險顯著增加。先前也曾發(fā)現ApoE基因型可影響具APP突變的AD患者發(fā)病年齡，攜ε4/ε4基因型的發(fā)病年齡顯著提前。ApoE是如何影響AD發(fā)病的機制還不能肯定。在實驗室，ApoE與tau蛋白和β淀粉樣蛋白都能結合。曾經假設ApoE與β淀粉樣蛋白結合后能促進老年斑的形成，并影響β淀粉樣蛋白的代謝，而ApoEⅡ可防止tau蛋白的過度磷酸化，以避免NFT的形成。到目前為止，已發(fā)現多個基因與AD的發(fā)病有關。AD病因的這種遺傳異質性表明，AD可能并非一種疾病，或許是多種疾病的集合。與晚發(fā)型AD患病有關的所謂危險基因還有許多，例如，ACT基因、血管緊張素轉換酶基因(ACE)、α2-巨球蛋白基因(a2M)、5-HT轉運體基因、線粒體基因等，這些基因的作用尚未闡明。

　　tau蛋白基因突變可引起家族性額顳葉型癡呆，但到目前為止，還沒有發(fā)現AD有tau蛋白基因突變。Creutzfeldt-Jacobdisease(CJD)或稱人海綿樣腦病，是一種罕見的癡呆。CJD的年發(fā)病率約為百萬分之一，可分為遺傳性和獲得性兩型，遺傳性CJD占5%～10%。70%的遺傳性CJD是由PRNP基因的100K點突變所致。

　　以上顯示尼日利亞ApoEε4頻率最高，其次為蘇丹，我國人群(北京)ε4頻率最低。

　　大約近2/3的AD病人至少有1個ApoEε4等位基因，遺傳上有2個ApoEε4等位基因的病人，發(fā)生AD的可能性是遺傳有2個ApoEε3或ApoEε2等位基因的8倍。估計全球1/4的人群為雜合子ApoEε4等位基因。另2%～3%人群為純合子，純合子人群發(fā)生AD的危險高達90%。ApoFε4基因不僅有助預測誰可能得AD，而且還存在劑量效應，表現為對發(fā)病年齡的影響。Corder等(1994)報道一組遲發(fā)型AD家系，每增加1個ε4基因拷貝。AD發(fā)病年齡提前7～9年。無ε4基因者平均發(fā)病年齡為84.3歲，1個E4基因者為75.5歲，2個者發(fā)病年齡68.4歲。

　　有人對患多種內科病的1000名高齡老人(平均年齡85歲)進行ApoEε基因檢測，發(fā)現ApoEε4基因頻率與MMSE認知測驗分值下降顯著相關。認知測驗減分的相對危險性明顯受ApoEε4基因劑量影響。雖ApoE是高脂血癥和動脈硬化的危險因素，但ApoEε4基因劑量并不增加腦血管病相對危險度，然而有ApoEε4等位基因者腦血管病并發(fā)癡呆的危險性上升。該作者還觀察了AooEε基因對某些病人認知功能減退的影響，發(fā)現有ApoEε4等位基因者，在6個月隨訪中，MMSE分值比無ApoEε4者低得多。

　　然而，某些含ApoEε4基因的百歲老人并無癡呆，而且約40%AD病人并沒有ε4等位基因。另外對含ApoEε4基因者長達20年監(jiān)測未出現AD，因此就目前資料來看，ApoEε4基因可能只是AD的危險因素而并非AD的病因。像冠心病和腫瘤等多基因疾病一樣，環(huán)境因素在基因激活或突變中可能起扳機作用。

　　總之，現有資料表明早發(fā)型AD基因座分別位于21、14和1號染色體，相應的基因為APP(與βA4形成有關)、S182(早老素-1，70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起)和STM2/E5-1(早老素-2與VG早發(fā)型AD有關)。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，相應的基因為ApoE。綜上可見AD具有遺傳異質性，表明AD不可能是單基因遺傳，而可能是遺傳與環(huán)境因素相互作用，是一個多基因障礙。遺傳傳遞不可能解釋普通人群中多數AD病例。

　　2.細胞骨架和突觸老年期癡呆的神經元細胞和神經膠質細胞都有結構改變。這些改變包括神經細胞死亡、樹突收縮和膨脹、突觸減少和神經膠質細胞反應。控制細胞生長和活動的細胞信號通路也會發(fā)生變化。細胞骨架包含許多不同大小的聚合體和蛋白質成分。聚合體分為微絲(直徑6nm)，由肌動蛋白構成;中絲(直徑10～15nm)，由一種或多種特殊的中絲蛋白構成，不同細胞中各不相同(如神經元中的神經絲蛋白和星形膠質細胞中的膠質纖維酸蛋白);微管(直徑25nm)，由微管蛋白構成。除形成細胞骨架的絲蛋白外，細胞還有一些與細胞骨架結合的蛋白，這些蛋白能調節(jié)神經絲蛋白的聚合和解聚合反應。神經元表達幾個與微管結合的蛋白質(MAP)，它們分布在復雜的細胞結構中不同部位，例如，MAP-2存在于樹突中而軸突中沒有，tau蛋白存在于軸突中而樹突中沒有。

　　正常老化過程中，細胞骨架中的蛋白質含量沒有很大的變化(如微管、肌動蛋白和神經絲蛋白)，但細胞骨架排列和細胞骨架蛋白翻譯后的修飾有所變化，例如，有些腦區(qū)tau蛋白的磷酸化水平增高，特別是與學習和記憶有關的區(qū)域(如海馬和前腦基底)。另外，有些神經元中由鈣調節(jié)的細胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白(spectrin)的水解增多，神經膠質的纖維酸性蛋白增加。對嚙齒類動物和人類的不同突觸進行多種類型的分析發(fā)現，在老化過程中某些腦區(qū)的突觸數量會減少，但突觸體積增大可以彌補這種減少，突觸可有“重建”。

　　AD的重要神經病理變化NFT是皮質和邊緣系統(tǒng)神經元內的不溶性蛋白質沉積。在電子顯微鏡下，構成纏結的蛋白質為雙股螺旋絲(PHF)。PHF橫向聯(lián)結緊密、高度不溶。雙股螺旋絲的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相對分子質量為5萬～6萬，是一種微管結合蛋白。編碼該蛋白的基因位于17號染色體的長臂。tau蛋白對維持神經元軸突中微管的穩(wěn)定起重要作用，而微管與神經原中的物質轉運有關。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3個或4個重復序列，這些系列組成微管結合位點。tau蛋白過度磷酸化后，其與微管的結合功能受到影響，參與形成NFT、神經元網線(neuronalthread)和老年斑?，F在還不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何橫向緊密結合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神經元的活性異?？赡芘ctau蛋白的過度磷酸化有關。

　　NFT是tau蛋白在退化的神經元胞質中形成的細絲狀累積。有纏結的神經元微管數量減少，細胞中常有微管結合蛋白如MAP-2和tau蛋白的構型改變。在NFT中tau蛋白被過度磷酸化，可能是由于磷酸化酶活性改變引起去磷酸化減少或脂質的直接氧化和過氧化產物如4-hydroxynonenal的共價鍵修飾所致。

　　突觸減少是AD的特征之一。突觸減少是否發(fā)生在細胞死亡前尚無定論，但肯定與神經元退化和死亡有關。越來越多的證據表明，突觸內的興奮性中毒會導致突觸退化，這可能會觸發(fā)神經元細胞的死亡進程。在脊髓樹突突觸后膜谷氨酸受體聚積明顯增加，表明在正常的生理性突觸傳遞中有大量的Ca2內流。與衰老相關的生化改變(如神經元能量不足和氧化水平增高)和與疾病有關的生化改變(如AD的淀粉樣蛋白)會使突觸容易受興奮性中毒損害。

　　3.中樞神經遞質為探索AD的發(fā)病機制，對AD病人中樞神經遞質進行了深入研究。Ach(乙酰膽堿)在腦和脊髓的某些神經元中起神經遞質的作用。基底前腦神經元的膽堿能神經通路與廣泛的皮質區(qū)域和海馬聯(lián)結，這些膽堿能神經元與學習和記憶密切相關。20世紀90年代以來，AD腦中神經遞質的濃度、受體數量和神經遞質合成酶成為AD研究的重點。已明確有很多重要神經遞質或調質廣泛脫失，特別是在大腦皮質和海馬聯(lián)合區(qū)。一般認為，AD的核心癥狀記憶喪失是由于乙酰膽堿缺失引起，此即AD膽堿功能低下假說。根據為：①AD病人存在廣泛nbM膽堿能神經元變性和脫失;②數百例確診AD病人中，腦中乙酰膽堿及其合成酶膽堿乙酰轉移酶(ChAT)水平低下，在一些腦區(qū)ChAT可減少到正常水平的30%。