早期病人自訴小腿麻木、疼痛、感覺異常和步態(tài)不穩(wěn)。檢查可見小腦共濟(jì)失調(diào)，伴有下肢肌肉萎縮無力、遠(yuǎn)端感覺減退、腱反射減低等外周神經(jīng)病表現(xiàn)。病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)精神智能障礙。癡呆出現(xiàn)晚而且較輕，也有伴錐體束征或錐體外束征的。晚期呈現(xiàn)嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和癡呆，并可出現(xiàn)失明、耳聾、錐體束征和錐體外束征，同時伴有肌陣攣樣發(fā)作，尤以小腿肌肉陣攣發(fā)作為多。
診斷依據(jù)：朊毒體病的確診需依賴腦組織的病理檢查，因此生前診斷較為困難。
1.流行病學(xué)資料進(jìn)食過瘋牛病可疑動物來源的食品 接受過來自可能感染朊毒體供體的器官移植或可能被朊毒體污染的電極植入手術(shù)，使用過器官來源的人體激素以及有朊毒體病家族史，均有助本病診斷。
2.臨床表現(xiàn)雖然朊毒體病大多都表現(xiàn)為漸進(jìn)性的癡呆、共濟(jì)失調(diào)及肌陣攣等：但不同的朊毒體病也有各自的一些特點(diǎn)，如散發(fā)性克-雅病發(fā)病年齡較大，多先有癡呆后有共濟(jì)失調(diào)，而新變異型克-雅病發(fā)病年齡較輕;庫魯病震顫顯著，往往先有共濟(jì)失調(diào)后出現(xiàn)癡呆;杰茨曼-斯脫司勒-史菌克綜合征多僅有共濟(jì)失調(diào)等小腦受損表現(xiàn)，少見癡呆;致死性家族性失眠癥以進(jìn)行性加重的頑固失眠為特征。
3.實(shí)驗(yàn)室檢查腦組織的海綿樣病理改變及PrPsc陽性的免疫學(xué)檢測于確診本病有重要意義：腦脊液中的腦蛋白14-3-3及腦電圖PSWCs具輔助診斷價值。PRNP序列堿基突變的遺傳學(xué)分析則有助家族性朊毒體病的診斷。

本病主要需與其他漸進(jìn)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿耳茨海默病(alzheimet disease)、多發(fā)性硬化等疾病鑒別。這類非朊毒體感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦組織無海綿樣改變，也無PrPsc陽性。