意義：盡管越來越多的證據(jù)顯示甲狀腺包裹性濾泡亞型乳頭狀癌（EFVPTC）具有高度惰性的生物學行為，但是大部分病人仍按照傳統(tǒng)的惡性腫瘤接受治療。

目標：通過評估EVFPTC的臨床治療結果、制定診斷標準及統(tǒng)一命名方法從而更好的反映該疾病的生物學行為及臨床特征。

實驗設計與參與者：本研究為國際多學科參與回顧性研究，研究對象分別來自5個國家的13個不同地區(qū)，其中包括非侵襲性EFVPTC109例、侵襲性EFVPTC101例，隨訪時間分別為10-26年和1-18年。所有病理切片均被數(shù)字電子化，并由來自7個不同國家的病理科醫(yī)師重新評估并確認診斷。病理科醫(yī)師通過多次電話會議及現(xiàn)場會議討論，最終確定診斷標準及統(tǒng)一命名方法

評估方法及手段：依據(jù)新的診斷標準，將所有入組者分為侵襲性及非侵襲性組，并評估不同組腫瘤相關性死亡、局部或遠處轉移、解剖或生化復發(fā)等不良事件的發(fā)生的頻率。

結果：24名病理科醫(yī)師最后制定了EFVPTC的診斷標準。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，109例非侵襲EFVPTC患者均無不良事件發(fā)生，101例侵襲EFVPTC患者發(fā)生12例不良事件（5例遠處轉移，2例死亡）。因此，對于非侵襲EFVPTC應被重新命名為“具有乳頭樣核特征的非侵襲濾泡亞型甲狀腺腫瘤（NIFTP）”。NIFTP的細胞核評分診斷標準也同時確立，其中敏感性、特異性、準確率分別為98.6%、90.1%和94.3%。

結論：非侵襲EFVPTC具有較低的不良事件發(fā)生率，應該被重新命名為“NIFTP”。這種分類方法將在世界范圍內(nèi)造成廣泛影響，對于減少癌癥導致的身心問題也具有深遠的意義。

隨著全世界人口壽命延長、生活環(huán)境改變、生活方式變化及醫(yī)學手段提高，癌癥發(fā)生率呈現(xiàn)不斷上升。甲狀腺癌因其惰性的生物學行為，多數(shù)在體檢中被篩查出來。這種因體檢而引起發(fā)病率的不斷上升的現(xiàn)象被認為是“過度診斷”。其中，一種具有腫瘤細胞核特征的乳頭狀增生結構的乳頭狀癌是導致甲狀腺癌發(fā)病率不斷上升的主要因素。除了上述因素，濾泡亞型乳頭狀癌也是導致發(fā)病率上升的重要原因呢。

早在70年代中期，濾泡亞型的甲狀腺乳頭狀癌就普遍地被認為是由濾泡細胞增生伴有有典型的乳頭狀癌細胞核結構特征的乳頭狀癌亞型，包括包裹性亞型和包膜浸潤型。據(jù)統(tǒng)計，包裹性亞型的濾泡性乳頭狀癌的發(fā)病率在過去的20-30年內(nèi)增長約2-3倍，占歐洲及北美洲所有甲狀腺癌的10%-20%。

甲狀腺包裹性濾泡性乳頭狀癌在病理上被認為是有爭議的。該類型的腫瘤細胞沒有任何外侵特征，診斷僅單靠細胞核特征來確定。這是具有爭議的，因為這種判斷與病理科醫(yī)師的閱片經(jīng)驗及個人主觀因素密切相關的。經(jīng)過10年以上隨訪結果表明，EFVPTC是高度惰性的生物學行為，與其他浸潤性腫瘤有明顯差異。但是，大部分的EVPTC患者仍然被按照PTC傳統(tǒng)治療模式進行治療。EVPTC也被冠以“癌癥”這樣的診斷，因而采取了更為積極的治療方案，這樣也增加了病人的負擔。2013年，美國政府在甲狀腺癌方面的財政支出就超過16億美元。

2012年，國家癌癥學院組織召開學術會議探討及評估關于過度診斷及過度治療的問題。許多與會專家強調(diào)采用能更好反應生物學行為的新的命名方法來取代“癌”的診斷有著重要意義。本研究通過組織國際病理學專家及臨床醫(yī)生對已被診斷為EVPTC者重新評估及隨訪，從而制定新的診斷標準和制定具有代表生物學及臨床特征的學術名詞。

方法

內(nèi)分泌病理協(xié)會協(xié)作組是由來自4大洲7個國家24名經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師、2名內(nèi)分泌科醫(yī)師、1名外科醫(yī)師、1名精神科醫(yī)師組成。另外，分子生物學家、統(tǒng)計學家專家和甲狀腺癌患者也參與研究。

研究案例

本研究中，從13個醫(yī)學研究中心收集共268例EFVPTC，按照EFVPTC標準重新診斷確認，并分成2組。組1是非侵襲性EFVTC，隨訪至少10年，組2是侵襲性EFVPTC（血管或包膜外侵犯），隨訪至少1年。所有5年內(nèi)發(fā)生遠處轉移或復發(fā)者也應歸入對組2。利用Aperio平臺將所有病例的病理玻片圖像數(shù)字化后存放于服務器上，可供所有協(xié)作組成員查看。本研究得到所有協(xié)作單位機構審查委員會的同意，由于本研究是回顧性分析現(xiàn)有材料故無須經(jīng)過知情同意。

組織學檢查及討論

所有病理學家都獨立閱片，并參照現(xiàn)有的診斷標準給出診斷。協(xié)作組成員把所有新的診斷和原診斷列成表格比較，并通過長達8周的系列電話會議討論，將所有病例分成2組，力求達成一致協(xié)議。2015年3月20-21日，協(xié)作組于美國波士頓、馬薩諸塞州等處召開會議，對研究結果及相關的分子學和臨床結果進行討論，并確定新的命名方法，同時也發(fā)布了新的細胞核評分方案。

分子學分析

從匹茲堡大學病理科送檢的組1中原37例以及新確認26例的EFVPTC的福爾馬林固定和石蠟包埋標本中提取核苷酸進行分子學分析。

分子學分析使用ThyroSeqv2二代測序技術來檢查相關基因的點突變、片段缺失或插入和基因融合類型。該樣本表明，超過5%突變體等位基因或超過100個高質(zhì)量轉錄交叉位點突變則被認為陽性。每個基因覆蓋深度至少為500X。

統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學分析分為培訓、測試及確認階段。在培訓階段，23名病理學家使用盲法分別對13例病例提供細胞核評分（0-3分）。將分子診斷數(shù)據(jù)結果做參照標準，采用隨機效應模型預測分子診斷結果與病理學家提供的細胞核評分的關系。使用logistics回歸模型分析不同病理科醫(yī)師對各病例的細胞核評分的相關關系。有效陽性預測率的計算可有利于做出正確的決策。這種方法檢測到因病理學家個人因素對結果造成了一定的影響，所以需要更加簡化的規(guī)則來計算，從而可忽略這種個人因素的影響。這種計算規(guī)則簡單有效。使用這種簡易計算方法對另一組26例病例進行測試評估。22名病理學家同樣使用盲法對改組病例進行細胞核評分，最后計算其敏感度、特異性、陽性率及準確性。

結果

EFVPTC診斷標準的共識

通過對典型的病理圖像進行檢查和討論，所有參加協(xié)作的病理學家在EFVPTC診斷的主要標準和次要標準最終達成一致意見。另外，也確定了EFVPTC診斷的排除標準。所有參與者對兩組的病理結果和隨訪資料均未知。

組1中的前后病理結果比較

根據(jù)上述診斷標準，原組1中138例非侵襲EFVPTC，超過一半以上的病理學家認為討論認為組1中有30例病理結果應該被重新診斷。在排除的病例中，28例病例組，其中因為細胞核結構特征不足以診斷為PTC14例，存在侵犯征象6例，符合經(jīng)典型PTC4例，硬化型、小梁或孤立生長等硬化變異性PTC或分化差的PTC4例。另外1例因重復故剔除1例次，1例診斷為良性結節(jié)。最終，組1中共109例非侵襲EFVPTC。

組1中部分病例的突變分析

對原入組于組1中的37例病例進行基因突變分析，結果顯示約90%PTC患者存在14個位點突變及42種基因融合類型。其中，25例可檢測出克隆分子修飾，Ras基因突變最為常見。因核特征不典型而從組1剔除的5例PTC全部無明顯突變。而組1中21例符合上述特征的PTC則有類似突變。

組2中的前后病理結果比較：

組2中入組的總共有130例，其腫瘤核特征和濾泡結構與組1的病理基本相似，區(qū)別在于組2的病例中均有周圍血管侵犯或包膜外侵犯。通過回顧分析病理結果，超過一半以上的病理學家確認了組2中105例EFVPTC病例存在侵犯征象，其余病例被分入經(jīng)典型PTC或浸潤性FVPTC。通過對分歧較大的45例PTC患者進行再次分析及討論后，29例因乳頭樣增生、侵犯邊界、缺乏典型核結構、缺乏侵犯而被剔除。因此，只有101例病例入組，其中包含包膜外侵犯者80例，血管侵犯者12例，二者均侵犯者9例。

研究組的病例隨訪情況

所有的隨訪信息均納入會議討論，詳見表1。對組1中的109例患者隨訪10-26年，結果顯示所有患者均無瘤生存，其中67例接受單純一側腺葉切除，術后均無I-131治療。在組2的101例患者中85例術后接受RAI治療，15例術后無RAI治療，1例RAI治療情況不詳。組2中的病例隨訪1-18年，12例出現(xiàn)不良事件：5例遠處轉移（肺或骨轉移，2例死于腫瘤），1例淋巴結復發(fā)，1例帶病生存，5例生化復發(fā)。在5例遠處轉移病例中，2例出現(xiàn)腫瘤包膜外侵犯，1例血管侵犯，2例均有侵犯。

腫瘤命名修正

基于上述的腫瘤診斷標準、隨訪結果等信息，新的命名規(guī)則將重新修正。本實驗設計的目標在于反映如下特征：

1.主要的形態(tài)特征，如PTC的濾泡生長模式和細胞核特征；

2.無侵犯征象，這是區(qū)別于侵襲性EFVPTC的主要標準

3.驅動變異的克隆起源決定了腫瘤的生物學特性；

4.無侵犯征象PTC患者較低的不良事件發(fā)生率

另一個考慮是命名采用的文字必須能翻譯成等義的其他語言文字，故此，我們一致認為采用“非侵犯性濾泡亞性乳頭狀樣細胞核結構甲狀腺癌（NIFTP）”作為該病變的命名可以接受。

細胞核診斷評分

這將為在病理診斷工作中從細胞核特征診斷NIFTP的診斷提供簡化且可再修正的診斷標準?？蓪⑵?條共識分成3大類：（1）大小和形狀（細胞核增大、重疊、擠壓、拉伸），（2）核膜不規(guī)則（不規(guī)則輪廓、凹槽、假包涵體），（3）核染色體特點（靠邊現(xiàn)象、毛玻璃樣核）。3點式評分表用于評估細胞核特征，每點0分或1分，總分最高3分。利用視覺引導對細胞核特征進行評分，由23病理學專家采用盲法對組1中的30例EFVPTC進行評估判斷，最終18例被確認有效。如果使用分子最終評分作為區(qū)別NIFTP和良性甲狀腺結節(jié)的標準，那么評分為0-1分時可診斷為良性結節(jié)，2-3分則為NIFTP。這種評分方法敏感度為86.5%，特異性為80.8%，準確率85.0%。在26例新的病例中，3分式評分模式被確認可行有效，其敏感度98.6%，特異性為90.1%，準確率為94.3%。

NIFTP診斷標準詳見于表格2。

討論

本研究從臨床上和病理上對認為非侵犯性EFVPTC進行重新檢測，因為越來越多的證據(jù)顯示這種腫瘤具有惰性的生物學行為，但目前依然被分入癌癥。我們研究結果顯示，依據(jù)腫瘤的生物行為來重新命名這種腫瘤更加合理。對超過100例的非侵襲EFVPTC進行隨訪（中位時間為13年），我們發(fā)現(xiàn)并沒有任何復發(fā)或腫瘤導致的其他癥狀。我們的結果與之前關于EFVPTC的報告結論基本一致。根據(jù)英文文獻報告，352例資料保存完整的非侵襲性或包膜完整的FVPTC僅有2例出現(xiàn)復發(fā)。1例是因為不全術后導致腫瘤復發(fā)。雖然出現(xiàn)2例復發(fā)，綜合數(shù)據(jù)顯示無包膜侵犯提示其無不良預后，所以這些病例不應冠以“癌癥”這個名詞。

目前，NIFTP被推薦使用于PTC的命名，可以更好的反映其病理學特征，如無侵犯、濾泡結構增生模式及細胞生長特征等。在本研究中，分子分析被用于少量樣本中來確認其因克隆基因突變而發(fā)生腫瘤病變，并非單純增生病變。按照嚴格的標準重新確認，這些樣本中并沒有與經(jīng)典型的PTC發(fā)現(xiàn)類似的分子變化，如BRAFV600E突變。相反，可以檢測到RAS基因和其他基因突變，這些都與濾泡性腺瘤、濾泡癌、EFVPTC相關。

我們確定了一系列關于鑒別NIFTP的診斷標準，同時也給出了類似于組2中侵襲性PTC的轉移潛在可能和相關排除標準。據(jù)我們所知，目前尚無關于FVPTC的腫瘤包膜評估抽樣適當性的文獻報道。以前的報道中都是評估包裹性濾泡性腺瘤或濾泡性腺癌中是否存在包膜病變，以此排除侵襲性FTC。因此，診斷NIFTP應該像診斷濾泡性腺瘤類型進行大量的包膜邊界檢查，排除侵犯的可能性。

觀察和研究結果顯示，通過詳細的病理學檢查確認診斷為NIFTP，其復發(fā)率低，前15年內(nèi)低于1%。值得一提的是，已有證據(jù)顯示多數(shù)分化型甲狀腺癌在首次治療后10年內(nèi)復發(fā)，包括遠期復發(fā)和遠處轉移等。更重要的是，大部分被診斷為NIFTP病人單純行腺葉切除術，術后無RAI治療。這提示對于NIFTP患者的治療應該采取相對保守措施，因為他們可能并不能從全甲狀腺切除術和RAI治療中獲益。對其進行分期可能也沒必要。另外，這樣處理可以減少對癌癥的心理負擔，降低全甲狀腺切除并發(fā)癥以及RAI帶來的第二原發(fā)腫瘤，節(jié)省大量的醫(yī)療資源。單純減少RAI治療每年可以為每例節(jié)約5000-8500美金。