早期妊娠甲亢與子癇

　　妊娠意味著新生命的孕育，為一個(gè)家庭、一個(gè)家族帶來(lái)了新的希望，在傳統(tǒng)文化中以家為重的中國(guó)社會(huì)里，人們對(duì)妊娠的重視程度不言而喻。然而，與妊娠同期而至的，還有妊娠期高血壓疾病，這位不速之客打破了本應(yīng)喜悅祥和的氛圍。

　　從妊娠期發(fā)現(xiàn)高血壓，到子癇前期，再到子癇，整個(gè)過(guò)程呈進(jìn)行性發(fā)展。在這個(gè)過(guò)程中，子癇前期猶如一個(gè)分水嶺，標(biāo)志著靶器官損害的開(kāi)始。因此，如何診斷子癇前期，是攻克妊娠期高血壓疾病的關(guān)鍵所在。

　　子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)變化及機(jī)制

　　子癇前期影響著全球范圍內(nèi)2%~8%的孕婦[1]。其診斷由最初的三大主癥“高血壓、蛋白尿、水腫”到現(xiàn)在「妊娠20周后孕婦出現(xiàn)高血壓病存在任何一種器官或系統(tǒng)累及，包括心、肺、肝、腎等重要器官，包括血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，包括胎盤(pán)-胎兒受到累及等」[2]。此番診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化映射著臨床對(duì)子癇前期早期診斷及早期干預(yù)的越發(fā)重視。

　　至于為何會(huì)出現(xiàn)子癇前期，目前學(xué)界莫衷一是，大家認(rèn)為可能的因素有胎盤(pán)形成不良，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)，子宮螺旋動(dòng)脈重塑，以及隨后而來(lái)的炎癥、代謝及血栓性反應(yīng)等[1]。

　　妊娠甲亢是子癇前期危險(xiǎn)因素

　　女性妊娠后，可能隨著妊娠的進(jìn)程出現(xiàn)某些妊娠期特有的變化，比如由于受TSH和hCG的作用，甲狀腺呈中度增大，甲狀腺素的分泌增多[7]。甲狀腺激素在胎盤(pán)形成及調(diào)節(jié)各種代謝、炎癥過(guò)程中都有重要功能，對(duì)母嬰健康十分關(guān)鍵。但在某些病理狀態(tài)下，妊娠婦女可產(chǎn)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥，如TSH受體的刺激性抗體，毒性甲狀腺腺瘤或甲狀腺腫等。

　　甲狀腺功能紊亂會(huì)對(duì)胎盤(pán)形成、炎癥、代謝等方面造成影響?，F(xiàn)已有證據(jù)提示妊娠期甲亢是子癇前期的一個(gè)危險(xiǎn)因素，F(xiàn)T4升高的孕婦發(fā)生子癇前期風(fēng)險(xiǎn)比FT4水平正常孕婦高2.1倍[3]。但是因?yàn)樯硪蛩匾矔?huì)導(dǎo)致妊娠甲狀腺激素分泌增多，所以僅僅根據(jù)甲狀腺激素的水平來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期顯然是不合適的。

　　那么，妊娠甲亢與子癇前期，這兩者之間的開(kāi)關(guān)，什么時(shí)候應(yīng)該打開(kāi)，什么時(shí)候又應(yīng)該關(guān)上呢？

　　妊娠期甲狀腺功能與hCG

　　追溯到上個(gè)世紀(jì)九十年代，Glinoer D[4]等研究者對(duì)妊娠婦女的甲狀腺功能做了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)妊娠婦女甲狀腺功能顯著增高，同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)hCG在妊娠早期能夠顯著促進(jìn)甲狀腺功能。hCG通過(guò)其TSH樣作用，可以結(jié)合母體甲狀腺細(xì)胞TSH受體，從而促進(jìn)甲狀腺功能，并可引起甲狀腺腫大。

　　hCG是妊娠過(guò)程中重要的激素，除了第一時(shí)間告訴我們懷孕的診斷之外，它也是早期引起妊娠劇吐的主要原因。有研究統(tǒng)計(jì)，由hCG濃度升高引起的妊娠劇吐孕婦當(dāng)中，有40%~60%出現(xiàn)了甲狀腺功能亢進(jìn)。這種妊娠劇吐對(duì)母嬰具有積極意義，提示這種甲狀腺功能亢進(jìn)可能是生理性的，而不是病理性的。[5]

　　hCG作為妊娠甲亢與子癇前期之間的開(kāi)關(guān)

　　既然hCG的生理作用可能會(huì)導(dǎo)致妊娠期甲亢，那么是否可以根據(jù)hCG來(lái)判斷妊娠甲亢是否能作為子癇前期的危險(xiǎn)因素呢？也就是說(shuō)，hCG是否可以作為妊娠甲亢與子癇前期之間的開(kāi)關(guān)來(lái)告訴我們，什么情況下，妊娠甲亢應(yīng)該引起我們重視，需要采取子癇前期的預(yù)防性治療？

　　2016年，來(lái)自荷蘭的Tim I M Korevaar等人[1]統(tǒng)計(jì)了5146名孕婦（妊娠6~18周），其子癇前期發(fā)生率為2.6%。已知甲亢孕婦子癇前期發(fā)生率增加，為進(jìn)一步探索，研究者將甲亢孕婦分為hCG升高組和低組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲亢合并hCG升高組與甲狀腺功能正常組相比，其發(fā)生子癇前期風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異；而甲亢合并hCG較低組發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)比甲狀腺功能正常組升高3.4~11.1倍。在BMI較高的孕婦中，這種現(xiàn)象更明顯。

　　基于統(tǒng)計(jì)結(jié)果，研究者指出，由hCG升高引起的妊娠甲亢是一種生理現(xiàn)象，可以不用治療，而hCG不升高的妊娠甲亢則是子癇前期的危險(xiǎn)因素，需要引起臨床醫(yī)生警惕。

　　關(guān)于hCG是否能直接作為子癇前期的預(yù)測(cè)指標(biāo)，Tim I M Korevaar等人統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示hCG與子癇前期發(fā)病率無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，但也有研究者指出hCG可以通過(guò)免疫、炎癥等途徑與子癇前期相關(guān)[6]，如下圖所示。其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

　　這是臨床上首次提出在早期妊娠的甲亢孕婦中檢測(cè)hCG，以此判斷孕婦甲亢是否是子癇前期的危險(xiǎn)因素，以及是否需要預(yù)防性治療。由此可以極好地幫助我們避免過(guò)度治療，尤其是避免某些治療藥物的副作用，如致畸等。

　　隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展以及國(guó)人健康意識(shí)提高，我們?cè)絹?lái)越關(guān)注疾病的早期診斷早期預(yù)防。但同時(shí)，我們需要意識(shí)到，早期診斷疾病由于指標(biāo)有限，很有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性，導(dǎo)致過(guò)度治療。在孕婦中，這種情形尤其需要謹(jǐn)慎對(duì)待，因?yàn)樵S多藥物或治療手段會(huì)對(duì)母嬰健康產(chǎn)生影響。因此，我們需要更加準(zhǔn)確、有效的診斷指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)我們臨床治療。這是我們每個(gè)醫(yī)務(wù)工作者的共同期待，也是每個(gè)醫(yī)學(xué)研究者的共同目標(biāo)。

　　讓甲亢患者對(duì)腦卒中說(shuō)「不」

　　2014年，在“卒中新的危險(xiǎn)因素：監(jiān)測(cè)和干預(yù)”論壇上， 第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師陳康寧表示，卒中的預(yù)防除了10個(gè)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，還需關(guān)注包括甲亢在內(nèi)的10個(gè)可能的新危險(xiǎn)因素。王擁軍教授也同意并強(qiáng)調(diào)“許多新危險(xiǎn)因素的證據(jù)鏈雖未補(bǔ)齊，但它們?nèi)杂袠O深的研究?jī)r(jià)值。”

　　近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)了甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性，然而臨床上，由于機(jī)制與臨床路徑不明、醫(yī)療人員不重視、患者服藥依從性差等原因，甲亢患者并發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越高，如何預(yù)防值得關(guān)注。

　　甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性

　　多年前，甲亢與腦卒中發(fā)病的相關(guān)性就已見(jiàn)諸于文獻(xiàn)報(bào)道[1]，但最初人們關(guān)注的重心主要是甲亢導(dǎo)致的房顫與腦卒中的相關(guān)性。隨后的一些文獻(xiàn)報(bào)道表明，甲亢本身與腦血管病變也可能存在密切的關(guān)聯(lián)。

　　Sheu等[2]曾對(duì)臺(tái)灣地區(qū)年齡介于18-44歲的青年人群進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，其結(jié)果表明，存在甲亢的青年人群在5年內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)為1%，與之對(duì)比的甲狀腺功能正常人群的這一風(fēng)險(xiǎn)為0.7%，在校正年齡、性別、收入、高血壓、冠心病、房顫等相關(guān)因素后，甲亢人群的缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的1.44 倍。

　　甲亢升高缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可能涉及了多個(gè)方面的機(jī)制：

　　首當(dāng)其沖的機(jī)制是房顫，而房顫升高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)早已經(jīng)眾所周知，已有研究表明甲亢患者的新發(fā)房顫與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的升高明確相關(guān)[3]。甲亢導(dǎo)致房顫的機(jī)制在于甲狀腺激素可提高心率、縮短有效不應(yīng)期、升高房?jī)?nèi)壓并且增加房性異位激動(dòng)[4]。

　　其次是甲亢可能導(dǎo)致機(jī)體凝血功能的改變。有研究表明，甲狀腺激素的增加可能造成肝源性凝血因子II、VII、VIII、IX、X等的生成增加、纖維蛋白原水平升高、抗凝血活性下降、纖溶活性降低、血管內(nèi)皮細(xì)胞活化等，由此導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)[5]。

　　另一個(gè)不容忽視的機(jī)制是自身免疫，臨床大部分甲狀腺功能亢進(jìn)與Graves’病有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的患者中，存在甲狀腺抗過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平升高的患者比例更高[6]。

　　規(guī)律服用抗甲狀腺藥物以規(guī)避腦卒中

　　鑒于甲亢會(huì)增加患者罹患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，盡管甲亢與腦卒中發(fā)病之間的相關(guān)性仍未得出確切的結(jié)論，患者及醫(yī)護(hù)人員仍需尋找有效措施，以規(guī)避腦卒中。

　　抗甲狀腺藥物具有抗免疫和抗甲狀腺的作用，不僅能抑制TPO和脫碘酶活性而影響甲狀腺激素的代謝，還可直接抑制甲狀腺細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)T 細(xì)胞功能、影響甲狀腺抗原表達(dá)，使自身抗體產(chǎn)生減少[7]，常用藥物包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、卡吡嗎唑等。

　　有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者經(jīng)甲巰咪唑治療后血漿纖維蛋白原水平即恢復(fù)正常[8]；也有文獻(xiàn)報(bào)道，規(guī)律抗甲狀腺治療使甲狀腺激素恢復(fù)正常水平后，患者血循環(huán)中血管性血友病因子（vWF）水平也降至正常[9]，而后者是反映內(nèi)皮功能障礙和促凝血的指標(biāo)。

　　近期，臺(tái)灣學(xué)者回顧性分析了2003-2006年間臺(tái)灣健保局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)收錄的甲亢患者數(shù)據(jù)，對(duì)比了抗甲狀腺藥物服藥依從性與缺血性腦卒中發(fā)病率的相關(guān)性。其結(jié)果表明，相比于服藥依從性良好的甲亢患者，服藥依從性較差的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，不論是45歲以下人群還是45歲以上人群；不過(guò)，這種差異在伴房顫的甲亢患者中并不顯著，這部分患者還需要聯(lián)合抗凝治療[4]。

　　因此，對(duì)于未有腦部病變的甲亢患者而言，自甲亢確診起，應(yīng)敦促患者規(guī)律服用抗甲狀腺藥或接受其他治療手段，有效控制甲亢病情并按時(shí)監(jiān)測(cè)腦部病變，盡可能避免腦卒中的發(fā)生及其帶來(lái)的不良結(jié)局。對(duì)于腦或心血管已有輕微病變者，抗甲狀腺藥物治療同樣有效，有學(xué)者在病例報(bào)道中指出，患者甲狀腺激素水平恢復(fù)正常后，血管狹窄部位可能恢復(fù)正常，神經(jīng)系統(tǒng)損害也可隨之好轉(zhuǎn)[10]。

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