孕期甲狀腺素抵抗患者如何治療

　　甲狀腺激素抵抗綜合征是一種對生物活性 TSH 分子敏感性降低的綜合征，但是，目前并沒有明確的甲狀腺激素抵抗綜合征患者孕期管理指南。專家多推薦采用胎絨胎毛組織活檢明確胎兒的基因類型，以指導(dǎo)孕期治療。比利時圣盧克醫(yī)科大學(xué)的 Daumerie 博士報告了一例甲狀腺激素抵抗綜合征合并橋本氏甲狀腺炎患者孕期保守治療過程，并發(fā)表于 Thyroid 雜志。

　　患者

　　女，32 歲，自述十幾歲時曾患甲狀腺腫，25 歲起在我院治療。首診檢查：TSH 3.01mIU/L（正常值：0.2-3.5 mIU/L，夾心免疫測定法，Beckman Coulter 公司的 DxI 免疫分析系統(tǒng)，敏感度 0.003mIU/L），游離甲狀腺素（fT4）=28.4 pmol/L（正常值：12-22 pmol/L，敏感度 3.23 pmol/L），游離三碘甲狀腺氨酸（fT3）=6.8 pmol/L（正常值：3.1-6.8 pmol/L，敏感度 1.32 pmol/L）。

　　抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO）和抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-TG）陽性。TSH 受體陰性。甲狀腺超聲檢查和 Tc99m 甲狀腺核素掃描顯示“同質(zhì)性甲狀腺結(jié)節(jié)”。外周血 DNA 檢查發(fā)現(xiàn) THRB 基因第 9 外顯子區(qū)第1243 位堿基 C＞T 突變，蛋白質(zhì)第 320 位氨基酸從精氨酸突變?yōu)榘腚装彼帷?/p>

　　無相關(guān)疾病病史。有家族史，母親和姨媽曾患有甲狀腺結(jié)節(jié)，姥姥曾患有甲狀腺功能不全，但是 3 個兄弟姐妹均健康。患者母親拒絕進行基因檢測，3 個兄弟姐妹未發(fā)現(xiàn) THRB 基因突變。

　　為了控制患者的甲狀腺腫以及焦慮和精神緊張癥狀，給予三碘甲腺乙酸（替拉曲可，TRIAC）治療，每日 2次，每次 1mg。三個月后，患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，TSH 2.94 mIU/L，fT4 20.6 pmol/L，fT3 8.3 pmol/L。六個月后，患者被發(fā)現(xiàn)罹患橋本氏甲狀腺炎，表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進：TSH 0.03mIU/L，fT4 54.2 pmol/L，fT3 12.5 pmol/L。遂停止 TRIAC 治療，給予甲硫咪唑治療。

　　甲硫咪唑治療兩個月后，患者甲狀腺功能低下：TSH 17.3mIU/L，fT4 20.6 pmol/L，fT3 8.9 pmol/L。甲硫咪唑停藥，給予左旋甲狀腺素（LT4）50 μg/ 天，甲狀腺功能恢復(fù)正常：TSH 3.25 mIU/L，fT4 31.0 pmol/L，fT3 8.3 pmol/L。

　　2008 年 6 月，患者第一次懷孕，之前沒有流產(chǎn)史?；颊咴星俺Ｒ?guī)服用維生素，根據(jù)每月甲功檢查，左旋甲狀腺素劑量調(diào)整至 100 μg/ 天。TSH 受體檢測仍為陰性，患者拒絕行絨毛活檢。

　　根據(jù)美國內(nèi)分泌學(xué)會的指南，我們將治療目標(biāo)確定為 fT4 在正常值上限的±20% 范圍內(nèi)波動。應(yīng)當(dāng)注意內(nèi)分泌學(xué)會的指南針對的是胎兒沒有 THRB 基因突變的情況，由于我們沒有進行產(chǎn)前檢查，所以我們采用了謹慎的保守治療措施，治療過程見表 1，整個孕期無特殊情況。

　　孕 39+1 周，患者經(jīng)順產(chǎn)產(chǎn)下重 3.48 公斤身長 52 厘米的女孩，心率 150 次 / 分鐘，出生第 2 天 TSH 18.28 mIU/L，fT4 61.9 pmol/L 提示胰島素抵抗綜合征。表 2 為該幼兒從出生 2 天至 3 歲的甲狀腺功能檢查結(jié)果?；驒z測證實該幼兒具有與其母親一樣的基因突變類型?；純含F(xiàn) 4 周歲，需接受β受體阻滯劑控制心率。產(chǎn)后，母親的左旋甲狀腺素劑量調(diào)整至 50 μg/ 天。

　　產(chǎn)后 5 個月，母親出現(xiàn)產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT），甲狀腺功能減退并繼發(fā)短暫的甲狀腺中毒癥狀，TSH 降低為0.27 mIU/L，fT4 40.0 pmol/L，fT3 8.7 pmol/L。遂停止左旋甲狀腺素治療。一個月后出現(xiàn)甲狀腺功能低下：TSH 27.42 mIU/L，fT4 10.3 pmol/L，fT3 4.2 pmol/L，繼續(xù)采用左旋甲狀腺素治療，劑量調(diào)整至 150 μg/天。

　　2011 年 3 月，患者第 2 次懷孕，孕前常規(guī)服用維生素?；颊呷匀痪芙^行絨毛活檢，左旋甲狀腺素劑量升至200 μg/ 天，并在孕 34 周降至 175 μg/ 天，孕期甲狀腺功能檢查結(jié)果仍見表 1。TSH 受體檢測為陰性。

　　孕 38+5 周順產(chǎn)一名女孩，體重 3.53 公斤，身長 52 厘米，心率 119 次 / 分，出生后第 5 天 TSH 3.29 mIU/L，fT4 23.2 pmol/L，fT3 4.1 pmol/L，基因檢測無突變。出生后第 2 個月甲狀腺功能正常。產(chǎn)后母親的左旋甲狀腺素降至 125μg/ 天。

　　產(chǎn)后 6 個月，母親再次出現(xiàn)產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT），TSH 0.04 mIU/L，fT4 42.6 pmol/L，fT3 8.0 pmol/L，遂停左旋甲狀腺素。1 個月后再次出現(xiàn)甲狀腺功能減退：TSH 132 mIU/L，fT4 5.2 pmol/L，fT3 3.8 pmol/L。再次給予左旋甲狀腺素 150μg/ 天治療，并維持該劑量。

　　2013 年 6 月，患者第 3 次懷孕。左旋甲狀腺素劑量調(diào)整至 200 μg/ 天，孕 35 周減少至 175μg/ 天。甲狀腺功能檢查結(jié)果見表 1，fT4 在 19.3 至 27.1 pmol/L 范圍內(nèi)波動，TSH 受體檢測為陰性。

　　孕 40+1 周順產(chǎn)一名女孩，體重 4.05 公斤，身長 54 厘米，心率 130 次 / 分，TSH 4.34 mIU/L，fT4 12.9 pmol/L，fT3 2.6 pmol/L。抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO）陽性，基因檢測陰性。母親的左旋甲狀腺素降至 150 μg/ 天。

　　討論

　　本例甲狀腺素抵抗癥患者合并有橋本氏甲狀腺炎，并連續(xù)三次懷孕合并有產(chǎn)后甲狀腺炎，我們還對第一例胎兒進行了為期四年的隨訪。甲狀腺素抵抗癥患者懷孕會有以下幾種情況：

　　1、母親和胎兒均患有甲狀腺素抵抗，表現(xiàn)為胎兒出生體重正常，TSH 水平正常。這時孕期不需要特殊處理，因為胎兒也患有甲狀腺素抵抗，能夠耐受血液中異常升高的甲狀腺素。

　　2、母親患有甲狀腺素抵抗，而胎兒沒有患病，這時胎兒出生體重往往較低且甲狀腺功能亢進。這種情況下，母親流產(chǎn)的幾率較高。這時，應(yīng)當(dāng)通過使用抗甲狀腺素藥物將母親的 fT4 水平控制在正常值上限的±20%，但需要注意避免胎兒的甲狀腺功能減退。在這種情況下，必須要通過胎絨胎毛組織活檢明確胎兒的基因類型。

　　3、母親患有甲狀腺素抵抗，但已經(jīng)接受了手術(shù)或放射碘治療，或者患有破壞性甲狀腺炎（如本例患者），同時患兒也患有甲狀腺素抵抗，這種情況下患兒出生體重正常，甲狀腺功能也正常。對于本例患者，我們將 fT4 水平控制在正常值上限的±20%，同時利用胎心監(jiān)測推測胎兒的甲狀腺功能，幫助患者產(chǎn)下了健康的胎兒。

　　由于甲狀腺素抵抗癥的發(fā)生率極低，因此缺少前瞻性研究資料指導(dǎo)臨床診療。本病例的診療過程提出了一個問題：甲狀腺素抵抗患者懷孕是否應(yīng)常規(guī)應(yīng)用胎絨胎毛活檢？一些專家建議行此項檢查以明確胎兒的基因類型，但是本例患者拒絕行此項檢查。如果胎兒的基因類型正常，胎兒有可能產(chǎn)生甲狀腺毒癥狀，流產(chǎn)的風(fēng)險較高。

　　但是有一個問題是：胎絨胎毛活檢是在孕 11 周進行，而流產(chǎn)往往發(fā)生在這一時間之前。而且并不是所有的醫(yī)院都能夠開展此項檢查，例如我院患者需要去附近的一所大學(xué)醫(yī)療中心進行該檢查，而返回結(jié)果需要 10 天。

　　還有，胎絨胎毛活檢是一項侵襲性檢查，由此造成的流產(chǎn)率為 0.4%~1%。對于本例患者，我們將 fT4 水平控制在正常值上限的±20%，同時利用胎心監(jiān)測推測胎兒的甲狀腺功能，幫助患者產(chǎn)下了健康的胎兒。

　　結(jié)論

　　對甲狀腺素抵抗患者，孕期應(yīng)當(dāng)精心計劃密切隨訪。甲狀腺素抵抗患者合并有破壞性甲狀腺炎或者已接受手術(shù)（或放射碘）治療的患者，將 fT4 水平控制在正常值上限的±20% 范圍內(nèi)，不論胎兒是否有基因突變。但是，對于甲狀腺素抵抗沒有合并甲狀腺炎的患者，建議進行絨膜絨毛活組織檢查以明確胎兒的基因類型。

　　甲狀腺素吸收不良：誰是臥底

　　大約 15%-20% 的 1 型糖尿病患者伴隨有甲狀腺自身抗體陽性，其中部分患者需接受甲狀腺素治療。美國西奈醫(yī)學(xué)院 Kim 博士等報道了一例由糖尿病胃輕癱引起甲狀腺素吸收不良病例，該病例發(fā)表在本月的 AACE Clinical Case Report 雜志。

　　病例描述

　　患者為西班牙女性，23 歲，于 7 歲被診斷患橋本甲狀腺炎，11 歲被診斷患有 1 型糖尿病。因頻繁發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，患者于 2004 年在該院就診。第 1 次就診時，根據(jù)甲狀腺功能，患者接受不同劑量的左旋甲狀腺素片劑口服治療；后由于患者懷孕將左旋甲狀腺素口服改為肌注；當(dāng)患者二次懷孕時，依然將左旋甲狀腺素口服改為肌注治療；隨后，患者服用左旋甲狀腺素軟凝膠膠囊治療。

　　第 1 階段治療

　　2004 年患者首次就診時，血 TSH 為 97uU/mL；每天服用 75mg 的左旋甲狀腺素片劑后，血游離 T4 為 0.96ng/dL，隨后逐步增加左旋甲狀腺素劑量。在 2004 年 11 月，患者出現(xiàn)胃輕癱癥狀，經(jīng)胃排空實驗證實。2004 年 1 月 -2009 年 7 月，隨著口服劑量的增加，患者血清 TSH 水平逐漸升高。即使左旋甲狀腺劑量達 250mg，患者甲狀腺功能仍然很低，TSH 為 111uU/mL?？紤]有甲狀腺素作用障礙的問題，但其原因不明（表 1 為常見甲狀腺素作用障礙的原因）。實驗室檢查 TSH 受體抗體為陰性。排除服藥不規(guī)律、乳糜瀉及其他甲狀腺相關(guān)疾病等。

　　甲狀腺素.jpg

　　第 2 階段治療

　　2008 年底，由于懷孕，患者胃輕癱癥狀加重，雖然血糖控制狀況良好，血 TSH 仍升至 66uU/mL。治療方案從左旋甲狀腺素每天口服 200mg 改為每周肌注 1000mg。隨后在肌注聯(lián)合口服治療后，患者甲狀腺功能檢查轉(zhuǎn)為正常，于 2009 年 7 月順利分娩，誕下一名健康的早產(chǎn)兒。此后患者停止肌注，仍接受口服治療。2009 年 8 月，左旋甲狀腺素口服劑量為每天 300mg，復(fù)查 TSH 為 1.62 uU/mL，甲功正常。11 月，劑量增加到 350mg，復(fù)查 TSH 為 2.53 uU/mL，甲功保持正常。

　　2009 年 11 月底，患者再次懷孕，復(fù)查血 TSH 突然升高為 140 uU/mL，甲狀腺機能減低癥復(fù)發(fā)。診斷為懷孕時，左旋甲狀腺素劑量調(diào)整為每天 200mg 口服，每周 1200mg 肌注。治療過程血 TSH 保持在 4.57-31 uU/mL。2010 年，患者順利誕下一個健康的嬰兒。

　　第 3 階段治療

　　2010 年 6 月 -11 月，將左旋甲狀腺素肌注治療改為口服，口服劑量為 300-400mg，TSH 在 0.14-3105 uU/mL 間。2011 年 1 月 3 日血 TSH 增加到 286 uU/mL，T4 為 0.85mg/dL（左旋甲狀腺素劑量為每天 350mg）。TSH 升高原因不明。2011 年 1 月 20 日，患者接受左旋甲狀腺素吸收試驗，單獨服用左旋甲狀腺素片劑 1000mg 后，TSH 基線為 4.88 uU/mL，游離 T4 為 0.99 mg/dL，2 小時后，游離 T4 未升高到 1.71mg/dL，證實為左旋甲狀腺素吸收不良。2011 年 4 月內(nèi)鏡檢查示胃內(nèi)大量殘留物，證實患有嚴(yán)重的胃輕癱，可能為 1 型糖尿病導(dǎo)致。由于存在大量殘留物，無法行幽門螺旋桿菌檢測及十二指腸活檢。

　　2011 年 4 月血清 TSH 為 500 uU/mL，游離 T4 為 0.65mg/dL（左旋甲狀腺素口服劑量為每天 375mg），懷孕期間的最大劑量為每天 400mg。此后開始肌注左旋甲狀腺素，每周 1000mg。治療后血清 TSH 降至 1.95 uU/mL。直到 2012 年，TSH 都在 1.95-11.04 之間。然而由于肌注時出現(xiàn)疼痛反應(yīng)，肌注治療中斷。

　　第 4 階段治療

　　在 2013 年 3 月，患者開始服用左旋甲狀腺素軟凝膠膠囊，每天 300mg，血清 TSH 降到 0.03 uU/mL。9 月，劑量減為 250mg，TSH 則在 0.2-0.44 uU/mL 間。

　　在 10 年的隨訪期間，患者患有慢性充血性心衰，2004 年射血分數(shù)為 35%，2007 年為 45%?；颊叻謩e在 2004 年服用胃復(fù)安、鈣化醇、美托洛爾（3-6 月）、地高辛（6-10 月）及服用氯沙坦（2008 年），肼屈嗪（2009 年），瑞舒伐他?。?011 年 3-5 月），卡維地洛（2012 年）等藥物治療。

　　臨床啟示

　　1、這是一例報道由糖尿病胃輕癱引起左旋甲狀腺素吸收不良的病例，且癥狀在懷孕期間加重。

　　2、對于此類患者，建議給予左旋甲狀腺素肌注或軟凝膠膠囊口服治療。

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